Calix et thiacalix-glycoclusters pseudopeptidiques ou porteurs de groupes acides hydroxamiques chélateurs du fer et/ou inhibiteurs de lectines type-C pour une thérapie antimultimicrobienne

par Khouloud Chakroun

Thèse de doctorat en Chimie organique-Sucrochimie

Sous la direction de Mohammed Benazza et de Rym Abidi.

Le président du jury était José Kovensky.

Le jury était composé de Mohammed Benazza, Rym Abidi, Christophe Beloin, Thouraya Barhoumi-Slimi, Hatem Majdoub.

Les rapporteurs étaient Christophe Beloin, Thouraya Barhoumi-Slimi.


  • Résumé

    Les infections microbiennes sont à l'origine d'un danger sanitaire majeur et permanent pour les personnes immunodéprimées et des personnes atteintes de désordres génétiques. La thérapie traditionnelle utilise des molécules aux actions intracellulaires derrière l'apparition du phénomène de résistance. Un défi thérapeutique alternatif est l'inhibition des processus biologiques exogènes pour éradiquer les infections sans développer de résistance. Les nutriments essentiels tels que le fer et l'adhésion de l'agent pathogène aux cellules hôtes, sont deux processus pertinents à éradiquer. Pseudomonas aeruginosa, un pathogène opportuniste mortel chez les patients atteints de la Mucoviscidose, doit principalement sa résistance aux antibiotiques, au biofilm dont la formation est contrôlée à la fois par le fer et par les adhésines. Nous avons conçu des glycoclusters multivalents porteurs de groupes acides hydroxamiques pour le piégeage du fer afin d'empêcher son absorption par la bactérie et des inhibiteurs des lectines afin d'éradiquer la formation du biofilm. Nous n'avons observé aucune absorption des complexes [Ligands/Fer] par P. aerugnosa mais fait surprenant, tous les glycoclusters ont fortement inhibé le biofilm indépendamment de la nature du sucre. Nous avons également montré que les mêmes glycoclusters sont d'excellent inhibiteurs des infections à Ebola et au HCMV (Cytomégalovirus humain), via l'inhibition de la DC-SIGN, une C-lectine des cellules dendritiques du système immunitaire inné souvent détournée par des virus. Par conséquent nous revendiquons dans ce travail la mise au point de Hits anti-multimicrobiens pour éradiquer des infections et de coinfections graves

  • Titre traduit

    Calix and thiacalix-glycoclusters pseudopeptide or bearing hydroxamic acid group iron chelators and/or C-type lectin inhibitors for antimultimicrobial therapy


  • Résumé

    Microbial infections are behind a major and permanent health hazard especially for immunocompromised persons and those with genetic disorders. The traditional antimicrobial fighting use molecules with intracellular actions that induce inevitably appearance of resistance. An alternative and therapeutic challenge is the inhibition of exogenous biological processes to eradicate infections without developing pathogen resistance. Essential nutrients such as iron and adhesion of the pathogen to host cells for infections are two relevant processes to eradicate. Pseudomonas aeruginosa, a deadly opportunistic pathogen in patients with Cystic Fibrosis, owes mainly its particular antibiotic resistances to biofilm whose formation is under both iron and adhesins control. We have designed multivalent hydroxamic acid glycoclusters for iron scavenging to prevent its bacterial uptake and inhibitors of lectins to eradicate adhesion to host cells and biofilm formation. We demonstrate no [Ligands/Iron] complexes uptake by P. aerugnosa (no siderophore like role) and interestingly all glycoclusters inhibited strongly the biofilm independently to the sugar nature but in polyhydroxamic acids dependent manner following unidentified mechanism. We have also shown that the same glycoclusters are nanomolar inhibitors of infections dues to Ebola and HCMV (Human cytomegalovirus) viruses as models. Those infections are a result of a strong inhibition of DC-SIGN, a C-lectin of dendritic cells of the innate immune system often hijacked by viruses. We therefore claim herein, a possible single-drug anti-multimicrobial therapy against serious microbial infections and co-infections

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