The study of C-low threshold mechanoreceptors : the case of bhlha9 in somatosensation

par Manon Bohic

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Aziz Moqrich.

Le président du jury était Sophie Chauvet.

Le jury était composé de Irène Marics.

Les rapporteurs étaient Hakan Olausson, David Benett.

  • Titre traduit

    Spécialisation fonctionnelle des C-low threshold mechanoreceptors C-LTMRs


  • Résumé

    Les C-low threshold mechanoreceptors ou C-LTMRs forment une sous-classe bien particulière de fibres C non-nociceptives innervant exclusivement la peau poilue. En temps normal, leur rôle est de transduire la caresse et détecter le refroidissement. Mais de nouvelles données montrent que les C-LTMRs jouent aussi un rôle important dans la modulation de la douleur, aussi bien inflammatoire que neuropathique. Cependant, les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent cette dualité sont encore méconnus.Notre équipe a récemment publié des données, issues d'une expérience de séquençage ARN à haut débit, qui précisent l'identité moléculaire des C-LTMRs. A ajouter au trois marqueurs moléculaires déjà connus Tafa4, Tyrosine Hydroxylase et Vglut3, nous avons découvert neuf autres gènes dont l'expression est fortement enrichie dans ces neurones. L'un d'eux est le facteur de transcription bhlha9. Le but de ma thèse étant d'améliorer notre connaissance des C-LTMRs, j'ai notamment étudié le rôle de ce gène dans la somatosensation et la physiologie des C-LTMRs en effectuant un grand nombre de tests comportementaux sur des souris chez qui bhlha9 a été inactivé. De façon intéressante, l'inactivation de bhlha9 entraine un large défaut d'adaptation aux variations de température. De plus, ces souris mutantes présentent une réponse exacerbée à la douleur inflammatoire induite par la formaline. Enfin, cette réponse exacerbée est insensible à l'effet normalement analgésique d'un modulateur positif du système GABAergique ionotropique.En conclusion, bhlha9 est un nouveau marqueur des C-LTMRs nécessaire pour une perception normale de la température et de la douleur inflammatoire.


  • Résumé

    C-Low Threshold MechanoReceptors (C-LTMRs) are a unique subset of non-nociceptive C-fibers that innervate exclusively hairy skin. At steady-state, these fibers convey low intensity mechanical stimuli (caress and gentle touch) and detect cooling temperatures.Recent data showed C-LTMRs have an important modulatory role in pain processing following tissue injury, both of inflammatory and neuropathic origin. Yet, their molecular and cellular modes of action are for the most part unknown.To provide a better understanding of these C-LTMRs, our team recently published RNA-seq based data that considerably broadens their molecular repertoire. Besides Tyrosine Hydroxylase, V-GluT3 and Tafa4, already known as restricted to C-LTMRs in DRG, we found nine other genes highly enriched in this subset. One of them encodes for the basic Helix-Loop-Helix (bHLH) family transcription factor bHLHa9.To understand the role of bHLHa9 in somatic sensory biology and in C-LTMRs in particular, I have performed a large panel of behavioural tests on mice lacking its expression, from mechanical to thermal stimulation under acute conditions. Interestingly, bHLHa9 knock-out (KO) mice exhibit a broad defect in temperature sensation. Furthermore, these mice present an enhanced inflammatory pain following hindpaw injection of formalin, along with an impaired analgesic response to GABAA receptor positive modulation.In conclusion, bHLHa9 is highly enriched in C-LTMRs and it is required for proper temperature and inflammatory pain perception.


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