Etude des effets pro-angiogéniques du fucoïdane de bas poids moléculaire : implication des syndécannes et des enzymes impliquées dans la biosynthése et la dégradation des héparanes sulfates

par Oualid Haddad

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Nathalie Charnaux.

Soutenue le 04-12-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis) , en partenariat avec Laboratoire de Recherche Vasculaire Translationnelle / LVTS (UMR_S_1148 / U1148) (laboratoire) et de Université Paris 13 (Etablissement de préparation) .

Le président du jury était Didier Lutomski.

Le jury était composé de Guillaume Lamirault.

Les rapporteurs étaient Mustapha Rouis, Patricia Albanese.


  • Résumé

    L’ischémie se définit par la réduction de la lumière d’un vaisseau, ce qui provoque dans les tissus une baisse du flux sanguin, et une hypoxie locale. Pour lutter contre l’ischémie, différentes thérapies pro-angiogéniques ont été développées afin de stimuler la formation de nouveaux vaisseaux à partir des vaisseaux préexistants. Durant ma thèse j’ai étudié l’effet pro-angiogénique du fucoïdane, un polysaccharide sulfaté provenant de l’algue brune, qui est un mimétique de glycosaminoglycanes (GAGs). Nous avons choisi le fucoïdane de bas poids moléculaire (LMWF), qui a une bonne affinité pour des facteurs pro-angiogéniques(VEGF, SDF-1/CXCL12). Puis, nous avons analysé son effet dans les cellules endothéliales humaines (HUVEC). Nos résultats montrent que LMWF est internalisé par les HUVEC en 2h par la voie d’endocytose clatherine-dépendante. De plus, LMWF stimule la viabilité, la migration des HUVEC et la formation de réseaux vasculaires. Nous avons démontré par la suite qu’en absence de GAGs sur les HUVEC, le LMWF garde toujours son potentiel pro-angiogénique. Nous avons mis en évidence que l’exostosine-2(EXT-2), l’héparanase (HPSE) et le syndécane-4 (SDC-4), sont impliqués dans l’effet pro-angiogénique du LMWF, puisque quand nous inhibons leurs expressions par ARN interférence, le pouvoir pro-angiogénique du LMWF est diminué. Nous avons démontré,dans le modèle d’hyperplasie intimale chez le rat, que le LMWF a un effet opposé sur l’expression des SDC. En effet, le LMWF induit l’expression du SDC-1 et diminue celle duSDC-4 dans la néo-intima. Nos données indiquent que l'EXT2, l'HPSE et le SDC-4 sont impliqués dans les effets pro-angiogéniques du LMWF, suggérant que les changements du métabolisme des HS liés à l'angiogenèse induite par le LMWF offrent la possibilité d'une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement des maladies ischémiques.

  • Titre traduit

    Syndecans and enzymes involved in heparan sulfate biosynthesis and degradation are implicated in pro-angiogenic effects of low molecular weight fucoidan.


  • Résumé

    Induction of angiogenesis is a potential treatment for chronic ischemia. In this study we propose the analysis of pro-angiogenic treatment with fucoidan, sulfated polysaccharide from brown seaweeds, which act as glycosaminoglycans mimetics. Herein we used the low molecular weight fucoidan (LMWF), which presents a good affinity for pro-angiogenic factors(VEGF, SDF-1/CXCL12). The LMWF was mainly internalized through human vascular endothelial cell (HUVEC) clathrin-dependent endocytosis (in 2h) in which GAGs were partially involved. Our results showed that LMWF induced migration and angiogenesis in HUVEC. Interestingly, in a GAG-free HUVECs model, LMWF still kept a pro-angiogenic potential. In addition, we reported the implication of two heparan sulfate (HS) metabolism enzymes, exostosin-2 (EXT2) and heparanase (HPSE), and syndecan-4 (SDC-4) in LMWF induced angiogenesis. LMWF-treated and EXT2- or HPSE-siRNA-transfected cells shows that EXT2 or HPSE expression significantly affects the LMWF pro-angiogenic potential. In addition, LMWF increased SDC-1, but decreased SDC-4 expression. We studied the LMWF implication in SDC-1 and SDC-4 expression in rat model of intimal hyperplasia after balloon injury. Our results showed that LMWF treatment of injured artery increased SDC-1 expression, but decreased SDC-4 expression in the neointima layer. Our data indicate that EXT2, HPSE, and SDC-4 are involved in the pro-angiogenic effects of LMWF, suggesting that the HS metabolism changes linked to LMWF-induced angiogenesis offer the opportunity for new therapeutic approach for ischemic diseases treatment.


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