Le rôle de la PI3Kinase gamma dans la fonction des cellules dendritiques

par Assi Aimé Cézaire Adiko

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Immunologie

Sous la direction de Loredana Saveanu et de Kokou André Inwoley.

Soutenue le 28-09-2018

à Sorbonne Paris Cité en cotutelle avec l'Université Félix Houphouët-Boigny (Abidjan, Côte d'Ivoire) , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (établissement de préparation) et de Centre de recherche sur l'inflammation (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Antonino Nicoletti.

Le jury était composé de Loredana Saveanu, Kokou André Inwoley, Antonino Nicoletti, Tandakha Ndiaye Dieye, Géraldine Schlecht-Louf, Nicolas Bertho.

Les rapporteurs étaient Tandakha Ndiaye Dieye, Géraldine Schlecht-Louf, Muriel Laffargue.

mots clés

• PI3Kgamma
• CMH-I
• ROS
• Immunothérapie anticancéreuse
• Phagosomes
• Cellules dendritiques -- immunologie
• Phosphatidylinositol 3-kinases de classe Ib
• Présentation d'antigène -- immunologie

Résumé

Les cellules dendritiques (DCs) ont un rôle majeur dans le système immunitaire, étant à la frontière entre l’immunité innée et l’immunité adaptative. Grâce aux récepteurs de l’immunité innée comme les Toll-like Récepteurs, les DCs déclenchent une réponse inflammatoire et via la présentation de l’antigène par les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) de classe I et II, elles activent les cellules T naïfs. Nous avons mis en évidence plusieurs mécanismes par lesquels les DCs activent les cellules T CD8+ et contrôlent les réponses inflammatoires déclenchées par les TLRs endosomaux. Nos résultalts montrent que le complexe p84/p110 de la PI3Kγ contrôle la présentation des complexes immuns en facilitant la production des espèces réactives d’oxygène dans les DCs de type 2 et les DCs dérivées de monocytes. Nous avons également décrit le rôle d’une population endosomale particulière, les endosomes de stockage dans le control de l’amplitude des rections inflammatoires déclenchées par le TLR9 et des facteurs qui régulent la dynamique des endosomes de stockage dans les DCs de type inflammatoire. L’ensemble des résultats de ces travaux aide à la compréhension des mécanismes qui permettent à la DC d’être la meilleure cellule présentatrice d’antigène et à l’amélioration des stratégies de vaccination ou d’immunothérapie anti-tumorale.

mots clés

• PI3Kgamma
• MHC-I
• ROS

Titre traduit

The role of PI3Kinase gamma in dendritic cells function

Résumé

Dendritic cells (DCs) have a major role in the immune system, being on the borderline between innate and adaptive immunity. Via their innate immune receptors, such as Toll-like receptors, they trigger an inflammatory response and via the antigen presentation by the class I and II major histocompatibility complexes (MHC), they activate the naive T cells. During my PhD, we have highlighted first several mechanisms by which DCs activate CD8 + T cells. Next, we described new mechanisms by which DCs control the inflammatory responses triggered by endosomal TLRs. We have shown that the p110 / p84 complex of PI3Kγ controls the presentation of immune complexes by facilitating the production of reactive oxygen species in type 2 conventional DCs and in monocyte-derived DCs. In parallel, we described the role of storage endosomes, a particular endosomal population, in the control of TLR9-driven inflammatory response. Finally, we contributed to the identification of the factors that regulate the dynamics of endosomes of storage in inflammatory DCs. All these results will help understanding the mechanisms that allow DC to be the best antigen presenting cell and to improve vaccination strategies or anti-tumor immunotherapy.