Etude des conséquences de l'hypoxie dans les étapes précoces de la lymphopoïèse humaine

par Sara Chabi

Thèse de doctorat en Médecine. Hématologie

Sous la direction de Rima Haddad.

Soutenue le 13-11-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris) , en partenariat avec Cellules Souches et Radiations (Fontenay aux Roses) (équipe de recherche) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (établissement de préparation) .


  • Résumé

    L’environnement hypoxique caractérise la niche hématopoïétique médullaire et les organes lymphoïdes. L’hypoxie physiologique est indispensable au bon fonctionnement des cellules souches hématopoïétiques (CSHs) en assurant son maintien tout au long de la vie de l’individu. Elle induit la quiescence cellulaire via l’inactivation de la respiration mitochondriale et la protection de l’accumulation des dérivés réactifs de l’oxygène, toxiques pour l’homéostasie des CSHs. L’adaptation au microenvironnement hypoxique fait intervenir des protéines sensorielles appelées HIFs (facteurs de réponse à l’hypoxie). Ces facteurs interviennent à plusieurs niveaux de la machinerie cellulaire permettant aux cellules souches de préserver leurs propriétés fondamentales d’autorenouvèlement, de quiescence et de multipotence. La lymphopoïèse est le mécanisme qui permet la génération des cellules lymphoïdes B, T et NK. Ce mécanisme prend place très tôt dans le développement hématopoïétique à partir de la CSH et fait intervenir séquentiellement différents acteurs cellulaires tels que les MPPs (multipotent progenitors), les LMPPs (lymphoid-primed multipotent progenitors), les Pro-TNK et les Pro-B. Le développement lymphoïde est soumis à l’hypoxie, mais très peu de données ont été rapportées dans la littérature concernant la régulation de la lymphopoïèse par de faibles doses d’oxygène. Dans ce travail, nous avons abordé la question du rôle de l’hypoxie dans le développement lymphoïde humain en se concentrant sur les premières phases de la différenciation lymphoïde. Nous avons constaté que l’hypoxie agit différemment sur les progéniteurs hémato-lymphoïdes en modulant spécifiquement le potentiel lymphoïde des LMPPs et des Pro-TNK. De plus, l’implication différentielle des facteurs HIFs en fonction des progéniteurs cibles LMPPs et Pro-TNK, a également été mise en évidence. Ainsi, pour la première fois, nous avons pu démontrer que l’hypoxie et les facteurs HIFs modulent in vitro et in vivo les étapes précoces de la différenciation lymphoïde humaine

  • Titre traduit

    Study of the consequences of hypoxia in the early stages of human lymphopoiesis


  • Résumé

    The hypoxic environment characterizes the medullary hematopoietic niche and lymphoid organs. Physiological hypoxia is fundamental for the proper functioning of hematopoietic stem cells (HSCs) by allowing its maintenance throughout the life of the individual. Hypoxia induces cell quiescence via the inactivation of mitochondrial respiration and the protection of the accumulation of reactive oxygen, toxic for HSC homeostasis. Adaptation to the hypoxic microenvironment involves sensory proteins called HIFs (hypoxia response factors). These factors are involved at several levels of the cellular machinery allowing stem cells to preserve their fundamental properties of self-renewal, quiescence and multipotency. Lymphopoiesis is the mechanism that allows the generation of lymphoid B, T and NK cells. This mechanism takes place very early in hematopoietic development from CSH and involves MPPs (multipotent progenitors), LMPPs (lymphoid-primed multipotent progenitors), Pro-TNK and Pro-B. Lymphoid development is subject to hypoxia, but very little data has been reported in the literature concerning the regulation of lymphopoiesis by low doses of oxygen. In this work we have addressed the role of hypoxia in human lymphoid development by focusing on the early stages of lymphoid differentiation. We found that hypoxia acts differently on hemato-lymphoid progenitors by specifically modulating the lymphoid potential of LMPPs and Pro-TNKs. In addition, the differential involvement of HIF factors according to LMPPs and Pro-TNK target progenitors was also highlighted. Thus, for the first time, we were able to demonstrate that hypoxia and HIF factors modulate in vitro and in vivo the early stages of human lymphoid differentiation.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.