Ultrasmall iron oxide particle-enhanced MR imaging of pro-inflammatory and pro-resolution stages of liver fibrosis

par Joao Piraquive Agudelo

Thèse de doctorat en Imageries

Sous la direction de Bernard Van Beers et de Philippe Garteiser.

Soutenue le 19-12-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris) , en partenariat avec Centre de recherche sur l'inflammation (Paris) (laboratoire) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (établissement de préparation) .

Le président du jury était Nathalie Mignet.

Le jury était composé de Bernard Van Beers, Philippe Garteiser, Nathalie Mignet, Alain Luciani, Xavier Montet, Olivier Beuf.

Les rapporteurs étaient Alain Luciani, Xavier Montet.

  • Titre traduit

    Nanoparticules d’oxyde de fer comme agents de contraste en imagerie par résonance magnétique des stades pro-inflammatoires et anti-inflammatoires de la fibrose hépatique


  • Résumé

    Dans ce travail, nous avons développé une méthode en imagerie par résonance magnétique (IRM) pour différencier les macrophages pro et anti inflammatoires selon leur capacité d’endocytose d’agents de contraste nanoparticulaires. La méthode d’IRM a été validée in vitro dans des macrophages RAW différentiellement polarisés en utilisant des nanoparticules d’oxyde de fer (USPIO) et des liposomes de gadolinium, ainsi que des mesures de vitesses de relaxation et de susceptibilité magnétique. La différence d’endocytose entre les macrophages pro et anti inflammatoires, détectée en IRM, a été confirmée en microscopie confocale, cytométrie en flux et réaction en chaîne par polymérase. Ensuite, nous avons réalisé des IRM rehaussées aux USPIO dans un modèle de fibrose hépatique induit par CCl4 chez la souris. Nous avons utilisé des séquences en écho de gradient multi-échos et temps d’echo ultracourt pour mesurer le signal, ainsi que les vitesses de relaxation R1, R2 et R2* dans des groupes de souris ayant un foie sain, une fibrogénèse hépatique ou une régression de fibrose. Nous avons observé que la captation des USPIO a été significativement plus importante dans les macrophages pendant la fibrogénèse que dans les deux autres groupes. Les résultats in vivo ont été confirmés en histologie après coloration de Perls et en microscopie confocale avec des USPIO bimodaux. En conclusion, nous avons développé une méthode non invasive en IRM afin d’évaluer la captation d’agents de contraste particulaires par les macrophages hépatiques, ce qui pourrait être utile pour surveiller la dynamique de la fibrose hépatique et évaluer une réponse thérapeutique.


  • Résumé

    In this work, we developed an MR imaging method to differentiate between pro- and anti-inflammatory macrophages based on their differential nanoparticle endocytic capacity. The MR imaging method was validated in vitro in differentially polarized RAW macrophages with relaxometry and susceptibility mapping using ultrasmall iron oxide particles (USPIO) and gadolinium-liposomes. The differences in endocytic activity between pro- and anti-inflammatory macrophages, detected with MR imaging, were confirmed with confocal microscopy, flow cytometry and reverse transcriptase polymerase chain reaction. Afterwards, we performed USPIO enhanced MR imaging in vivo in a model of CCl4 liver fibrosis in mice. Using multi-echo gradient echo and ultrashort echo time sequences, we performed signal intensity, R1, R2 and R2* measurements before and after injection of USPIO in groups of mice with healthy liver, with hepatic fibrogenesis and fibrosis regression. We observed significantly higher USPIO uptake within liver macrophages during fibrogenesis than in healthy livers and in livers with fibrosis regression. The in vivo results were confirmed at histopathology with Perls staining and confocal microscopy of bimodal USPIO. In conclusion, we provide a noninvasive MR imaging method to assess the liver macrophage uptake of nanoparticles, which might be useful to monitor the dynamics of liver fibrosis and assess therapeutic response.

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