Study of the Metastatic Process of Circulating Tumour Cells by Organ-on-a-Chip In Vitro Models

par Hamizah Ahmad-Cognart

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jean-Louis Viovy et de Catherine Villard.

Soutenue le 14-09-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris) , en partenariat avec Unité physico-chimie Curie (Paris) (laboratoire) et de Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (établissement de préparation) .

  • Titre traduit

    Développement de systèmes biomimétiques microfluidiques pour l’étude du processus métastatique à partir de cellules tumorales circulantes


  • Résumé

    90% de la mortalité par cancer provient de tumeurs disséminées, ou métastases. Ces métastases se forment à partir de cellules tumorales qui s'échappent d'une tumeur primaire, circulent dans le sang, puis quittent les vaisseaux sanguins pour enfin aller nicher dans des organes distants et former des tumeurs secondaires. Les processus par lesquels ces cellules circulantes envahissent les organes distants, remodèlent leur environnement pour créer une «niche micrométastatique», prolifèrent pour produire des métastases macroscopiques, sont mal connus, principalement en raison d'un manque de modèles expérimentaux. En effet ces événements sont rares, se produisent à une échelle microscopique et à des localisations à priori inconnues. La perte d'adhérence cellulaire des cellules tumorales se détachant des tissus tumoraux primaires est associée à un phénomène de transformation connu sous le nom de transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) conduisant à la perte des caractéristiques épithéliales. Dans ce travail, nous avons souhaité aborder la question du processus métastatiques par l'étude de l'influence de l'étape de circulation dans le flux sanguin sur différentes caractéristiques de cellules tumorales. Pour cela, des modèles microfluidiques contenant des constrictions mécaniques afin d'imiter la microcirculation sanguine ont été conçus et fabriqués. Nous avons soumis des cellules provenant de tumeurs primaires du sein dans des situations de confinement périodiques à l'intérieur de ces canaux microfluidiques en utilisant un système de contrôle de flux. Nous avons étudiés l'impact des déformations induites par les constrictions des canaux microfluidiques sur l'expression génétique des marqueurs EMT, la morphologie ainsi que la dynamique des changements morphologiques. Nous montrons que ces paramètres cellulaires sont touchés par la déformation mécanique imposée sous flux, suggérant que l'étape de circulation des cellules tumorales dans le sang a un rôle important dans la capacité de celles-ci à produire des métastases.


  • Résumé

    90% of cancer mortality arises from metastases, due to cells that escape from a primary tumor, circulate in the blood as circulating tumor cells (CTCs), leave blood vessels and nest in distant organs. The processes by which CTCs invade distant organs, remodel their environment to create a “micrometastatic niche”, the eventual triggering of a proliferation leading to a macroscopic metastases, are poorly known, mostly because of a lack of experimental models. These events are rare; occur in the body at unknown places and on a microscopic scale. The loss of cell adhesion of tumor cells detaching from the primary tumor tissues will undergo a transformation phenomenon known as epithelial-to mesenchymal transition (EMT) leading to the loss of epithelial characteristics with different expression patterns of EMT markers (E-cadherin, N-cadherin, Vimentin, Snail1/2, Twist1/2, ZEB1/2). The changes in mechanical and physical properties of interacting cells during morphological and malignant transformation are investigated and their quantifications measured. Here, microfluidic models containing mechanical constrictions in order to mimic the blood microcirculation have been designed and fabricated. Metastatic breast cancer cells are subjected and confined to the microfluidic channels using a flow control system. These cells are circulated under optimal culture conditions, and monitored in the channels for the observance of biophysical occurrences from continuous mechanical cellular deformations. The biophysical effects of circulation and confinement on tumor cell morphogenesis will be investigated.


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