Recanalisation artérielle précoce après thrombolyse intraveineuse d’un accident ischémique cérébral avec occlusion artérielle proximale : incidence, prédiction et physiopathologie

par Pierre Seners

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jean-Claude Baron et de Catherine Oppenheim.

Soutenue le 19-11-2018

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes (1970-2019) (établissement de préparation) et de Institut de psychiatrie et neurosciences / U894 / UMS 1266 (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Louis Mas.

Le jury était composé de Jean-Claude Baron, Catherine Oppenheim, Jean-Louis Mas, Jean-Marc Olivot, Alain Bonafé, Tae-Hee Cho.

Les rapporteurs étaient Jean-Marc Olivot, Alain Bonafé.


  • Résumé

    À la phase aigüe de l’accident ischémique cérébral (AIC) avec occlusion artérielle proximale, la cible thérapeutique principale est l’obtention d’une recanalisation artérielle la plus rapide possible. L’utilisation combinée de la thrombolyse intraveineuse (TIV) par alteplase et de la thrombectomie mécanique (TM), dénommée « bridging therapy » et recommandée depuis 2015, est actuellement remise en question car i) en cas de faible probabilité de recanalisation précoce (RP) post-TIV, celle-ci pourrait être non seulement inutile, mais aussi délétère ; et ii) inversement, si la probabilité de RP est forte, un transfert en centre spécialisé pour TM pourrait s’avérer inutile. Une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-tendant la résistance à la TIV, et le développement d’outils prédictifs de la survenue de celle-ci, pourraient avoir des implications cliniques importantes, notamment le développement de thérapies intraveineuses plus efficaces ou l’avancée vers une médecine personnalisée sélectionnant le traitement de recanalisation (c’est-à-dire, TIV seule, bridging ou TM seule) le plus adapté à chaque patient. Dans cette thèse, nous avons étudié l’incidence et les facteurs prédictifs de la RP post-TIV dans une large cohorte multicentrique française d’AIC avec occlusion proximale (n=1107), traités par TIV et adressés pour TM entre 2015 et 2017. La RP était évaluée dans les 3h suivant la TIV, sur le premier jet de l’artériographie ou par imagerie vasculaire non-invasive. Notre travail a montré que l’incidence de la RP post-TIV est relativement importante, survenant en moyenne chez 1 patient sur 5. L’analyse des facteurs prédictifs a montré que la localisation du thrombus dans l’arbre artériel, sa longueur, le délai entre la TIV et l’évaluation de la recanalisation, et la qualité du réseau artériel collatéral ou la sévérité de l’hypoperfusion cérébrale, sont associés de manière indépendante à la survenue d’une RP, contribuant de ce fait à la compréhension des mécanismes sous-tendant celle-ci. Un score prédictif original, créé par combinaison des trois premières variables, permettait de prédire l’absence de RP avec une très grande spécificité, mais de façon insuffisamment fiable la survenue d’une RP. Ce score devrait permettre à l’avenir d’aider à la sélection des patients pour des essais randomisés comparant bridging vs. TM seule, mais pas de limiter les « transferts futiles » en TM. Dans le sous-groupe de patients avec déficit neurologique mineur (score NIHSS<6), situation dans laquelle le traitement optimal est actuellement incertain, nous avons montré que la longueur du thrombus est un facteur prédictif puissant de RP, et qu’un seuil de 9mm permet de prédire l’absence de RP avec un bon rapport sensibilité/spécificité, ce qui pourrait aider au dessin d’essais randomisés testant TIV seule vs. bridging dans cette population. Enfin, dans un échantillon de patients nécessitant un transfert inter-hospitalier pour la réalisation de la TM, situation clinique la plus fréquente actuellement, l’incidence de RP n’était pas différente entre patients thrombolysés par tenecteplase (un nouveau thrombolytique prometteur) en comparaison à l’alteplase. La divergence de ce résultat avec ceux de l’essai randomisé de phase II EXTEND-IA TNK qui a rapporté une incidence deux fois plus élevée de RP après tenecteplase dans une population admise directement dans un centre de TM (chez qui le délai thrombolyse-thrombectomie était donc nettement plus court), s’expliquerait par une recanalisation plus précoce après tenecteplase, ce qui, en cas de confirmation par des études futures, pourrait avoir des conséquences cliniques importantes. (...)

  • Titre traduit

    Early recanalization following intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke with large vessel occlusion : incidence, prediction and pathophysiology


  • Résumé

    In acute stroke patients with large-vessel occlusion (LVO), the goal of intravenous thrombolysis (IVT) is to achieve early recanalization. Whether all patients with LVO need to undergo intravenous thrombolysis (IVT) before mechanical thrombectomy (MT) – i.e. bridging therapy, which is standard-of-care since 2015 – is debated as: i) thrombolysis may be harmful in patients unlikely to recanalize following IVT; and, ii) conversely, transfer for MT may be unnecessary in patients highly likely to recanalize. It is therefore timely and important to investigate the mechanisms and predictors of post-IVT recanalization, since the findings could have major clinical implications, such as the development of more efficient intravenous therapies, as well as moving towards personalized medicine, involving the selection of individual patients for best therapy, i.e., IVT alone, bridging, or MT alone. In the present thesis, we studied the incidence and predictors of post-IVT early recanalization in a large French multicentric cohort of acute stroke with LVO (n=1107), where all patients were treated with IVT and referred for MT between 2015 and 2017. Recanalization was evaluated on first intracranial angiogram or non-invasive vascular imaging within the first 3h following IVT start. The incidence of early recanalization following IVT was substantial in the overall cohort, occurring in ~1 in 5 patients. Thrombus site and length, time elapsed between IVT start and recanalization assessment, and quality of the leptomeningeal collateral flow or severity of hypoperfusion, were all independently associated with early recanalization occurrence. These findings are novel and important, and shed new light on the mechanisms underlying post-IVT recanalization. A six-point score derived from the three former variables afforded >90% specificity for no-recanalization, but did not reliably predict occurrence of early recanalization. This score should prove of value for patient selection into trials, testing e.g. bridging therapy vs. MT alone, but may not be used to support decisions to withhold referral for MT. In the subgroup of LVO patients with minor neurological symptoms (NIHSS score <6), in whom the optimal treatment is unknown, we found that thrombus length was a powerful independent predictor of no-recanalization, and that the optimal cutoff (9mm) had a high sensitivity/specificity ratio for no-recanalization, which may help design randomized trials aiming to test bridging therapy vs. IVT alone in this population. Lastly, unlike the EXTEND-IA TNK randomized trial which found 2-fold higher early recanalization rate before mechanical MT following IVT with tenecteplase as compared to alteplase in patients directly admitted to MT-capable centres, we found similar early recanalization rates with these two thrombolytic agents in patients transferred for MT from a non MT-capable centre (i.e., with longer IVT-to-MT delays than in EXTEND-IA TNK), currently the most frequently encountered clinical situation. Taken together, these data suggest that recanalization may occur earlier with tenecteplase, which if confirmed would have clinical relevance. Towards further clarifying the pathophysiology of post-thrombolysis early recanalization failure and develop more efficient intravenous therapies for acute ischemic stroke, specific studies will need to address two additional potentially important predictors of early recanalization, namely haemostatic biomarkers and thrombus composition.


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