Multifunctional platforms for cancer theranosis

par Vivek Thakare Sudam

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Franck Denat et de Frédéric Boschetti.

Le président du jury était Stéphane Roux.

Le jury était composé de François Lux.

Les rapporteurs étaient Fabienne Gauffre, Eva Jakab Tóth.

  • Titre traduit

    Plateformes multifonctionnelles comme agents théranostiques pour le cancer


  • Résumé

    L'objectif de cette thèse était de développer des outils multifonctionnels pour l’élaboration d’agents théranostiques en oncologie, notamment à base de nanotechnologies. Le projet est basé sur l’utilisation de plateformes multimodales monomoléculaires comme précurseurs pour la synthèse de nanoparticules, de bioconjugués ou encore de sondes imageantes à base de petites molécules.Les premiers travaux ont concerné la synthèse de précurseurs silanes comportant un agent chélatant. Ces nouveaux précurseurs ont été mis en oeuvre pour la fonctionnalisation de nanoparticules AGuIX et ont également été utilisés dans un nouveau procédé de synthèse « one-pot » d’AGuIX. Le radiomarquage de ces nanoparticules a été réalisé dans le but d'évaluer la stabilité de ces nanoparticules dans des conditions physiologiques. Par ailleurs, ces nanoparticules ont été étudiées dans un modèle de tumeur TSA afin de déterminer leur comportement pharmacocinétique, leur biodistribution et leur potentiel en imagerie bimodale TEP-IRM.Dans une deuxième partie, des blocs de construction / ligands ont été développés et utilisés avec succès pour la fonctionnalisation de nanoparticules d'or. Des ligands multimodaux contenant différentes combinaisons de chélateurs, de fonctions de ciblage, de groupes fonctionnels et de chromophores, ont été synthétisés. Les nanoparticules d'or pour l'imagerie TEP-IRM et SPECT (ciblant le PSMA) ont été ensuite radiomarquées (64Cu/111In) et ont montré une excellente stabilité. Le ligand à base de PSMA présente une bonne affinité vis-à-vis du PSMA, tandis que les études in vivo dans un modèle tumoral TSA des nanoparticules d'or pour l'IRM-TEP ont démontré les bonnes propriétés pharmacocinétiques de ces nanoparticules fonctionnalisées, et donc leur potentiel en imagerie et en radiothérapie.La dernière partie du travail de thèse concerne le développement de sondes TEP-Optique pour l'imagerie ciblée de tumeurs surexprimant le PSMA en utilisant de petites sondes moléculaires, ainsi que pour leur bioconjugaison sur des fragments d'anticorps et des nanoparticules. Une sonde ciblant le PSMA, à base de NODAGA et du fluorophore IR-783, a été développée et caractérisée afin de déterminer ses propriétés photophysiques, son affinité pour le PSMA, et les conditions de radiomarquage. Enfin, un analogue comportant une fonction maléimide a été utilisé avec succès pour le marquage site spécifique de fragments Fab' du trastuzumab, ainsi que pour la fonctionnalisation de nanoparticules AGuIX. Ces bioconjugués et ces nanoparticules ont été soigneusement caractérisés et évalués dans des modèles biologiques pertinents afin de mettre en évidence leur intérêt comme agents théranostiques.


  • Résumé

    The objective of this thesis was to develop multifunctional tools for cancer theranosis, particularly based on nanotechnology. The work is based on the premise of monomolecular multimodal platform that aims to create the building blocks that can be used for the synthesis of functionalized nanoparticles, bioconjugates or targeted small molecular imaging probes.The initial work focused on the synthesis of the chelator based silane precursors. These novel precursors were employed for the functionalization of AGuIX nanoparticles and have also been implicated in a one pot AGuIX synthesis. Radiolabelling of these nanoparticles was performed with the aim to evaluate the stability of these nanoparticles under physiological conditions. Furthermore, these nanoparticles were investigated in TSA tumor model in order to evaluate their pharmacokinetics, biodistribution behaviour and value in PET-MRI imaging.In the second part of the work, building blocks/ligands have been developed and successfully deployed for the functionalization of gold nanoparticles. Multimodal ligands containing different combinations of chelators, targeting moieties, functional groups and dyes were synthesized. Gold nanoparticles for PET-MRI and PSMA targeting SPECT imaging were further radiolabeled (64Cu/111In) and showed excellent stability. PSMA targeting ligand exhibited good affinity towards PSMA, whereas the in vivo studies of the gold nanoparticles for PET-MRI in TSA tumor model demonstrated good pharmacokinetics properties, underscoring their potential in cancer imaging and radiotherapy.The latter half of the thesis work focusses on the development of PET-Optical probes for PSMA positive cancer targeting imaging using small molecular probes, and for bioconjugation to antibody fragments and nanoparticles. A PSMA targeting probe based on NODAGA and IR-783 dye has been developed and characterized for its affinity, photophysical and radiolabelling properties. Likewise, a similar probe bearing a maleimide handle has been successfully used for the site-specific labelling of trastuzumab Fab’ fragments and functionalization of AGuIX nanoparticles. These bioconjugates and the nanoparticles have been thoroughly characterized and evaluated in relevant biological models to highlight their value in cancer theranosis.


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Informations

  • Sous le titre : Multifunctional platforms for cancer theranosis
  • Détails : 1 vol. (237 p.)
  • Annexes : Bibliographie p.220-232. 254 références
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