Assemblage contrôlé des nanofleurs d'oxyde de fer et des nanoparticules d'or : ou comment associer Hyperthermie et Radiothérapie

par Nasser Mohamed said

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Stéphane Roux et de Rana Bazzi.

Soutenue le 28-08-2018

à Bourgogne Franche-Comté , dans le cadre de École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....) , en partenariat avec Institut UTINAM (Univers, transport, interfaces, nanostructures, atmosphère et environnement, molécules) (Besançon) (laboratoire) , Université de Franche-Comté (Etablissement de préparation) et de Univers- Transport- Interfaces- Nanostructures- Atmosphère et environnement- Molécules (UMR 6213) / UTINAM (laboratoire) .

Le président du jury était Igor Chourpa.

Le jury était composé de Stéphane Roux, Rana Bazzi, Igor Chourpa, Sylvie Bégin-Colin, François Lux, Florence Gazeau.

Les rapporteurs étaient Sylvie Bégin-Colin, François Lux.


  • Résumé

    Dans les domaines de l’imagerie médicale et la thérapie, l’utilisation des nanoparticules est spécialement attrayante et prometteuse. Il est possible de concentrer dans une même particule plusieurs fonctions complémentaires comme la détection, le ciblage mais aussi la thérapie. Cette multifonctionnalité présente de nombreux avantages, et favorise le développement de nanoparticules pour une thérapie ciblée et guidée par l’imagerie.C’est dans ce contexte d’intense activité centrée sur le développement des nanoparticules pour les applications médicales (imagerie et/ou thérapie) que s’est déroulé mon travail de thèse qui s’inscrit dans la continuité des travaux de Christophe Alric et de Pierre Hugounenq. Ils ont développé respectivement des nanoparticules d’or multifonctionnelles (Au@DTDTPA) et des nanofleurs d’oxyde de fer (γ-Fe2O3).Les nanoparticules d’or (Au@DTDTPA) présentent un effet radiosensibilisant et se comportent comme agent de contraste pour l’IRM (après marquage par Gd3+ rendu possible par les propriétés chélatantes de la couche organique DTDTPA) ou comme radiotraceurs après radiomarquage (le DTDTPA forme des complexes stables avec 99mTc et 111In). Le caractère superparamagnétique des nanofleurs d’oxyde de fer confèrent à ces objets la capacité à rehausser le contraste négatif des images et à induire un échauffement sous l’action d’un champ magnétique alternatif de haute fréquence.L’objectif principal de ma thèse consistait à assembler ces deux types de nanoparticules afin de créer un objet nanométrique combinant les propriétés complémentaires des nanoparticules d’or et des nanofleurs d’oxyde de fer. Dans un premier temps, les conditions optimales de greffage des nanoparticules d’or sur les nanofleurs ont été déterminées. Nous avons montré que de tels agents présentaient après injection intraveineuse une biodistribution adaptée comme le révèlent les images acquises en IRM (grâce aux propriétés magnétiques des nanofleurs) et en TEMP (grâce au radiomarquage de la couche des nanoparticules d’or). En outre ces objets présentent un caractère radiosensibilisant qui est mieux exploité que celui des nanoparticules d’or entrant dans la composition de ces nanofleurs dorées. Associé au pouvoir chauffant des nanofleurs, le pouvoir radiosensibilisant des nanofleurs dorées a conduit à une forte inhibition de la croissance tumorale quand le traitement de rats portant un mélanome combine hyperthermie magnétique et radiothérapie après injection intratumorale des nanofleurs dorées.En conclusion, le travail réalisé au cours de cette thèse a mis en évidence l’intérêt de combiner les nanoparticules d’or et les nanofleurs d’oxyde de fer pour traiter des tumeurs solides par thérapie guidée par imagerie.

  • Titre traduit

    Controlled assembly of iron oxide nano-flowers and gold nanoparticles : how to combine hyperthermia and radiotherapy


  • Résumé

    In the fields of medical imaging and therapy, the use of nanoparticles is especially attractive and promising. It is possible to concentrate in the same particle several complementary functions such as detection, targeting but also therapy. This multifunctionality has many advantages and promotes the development of nanoparticles for targeted therapy and guided by medical imaging.It is in this context of intense activity focused on the development of nanoparticles for medical applications (imaging and/or therapy) that my thesis work was carried out which is in continuity with the work of Christophe Alric and Pierre Hugounenq. They developed multifunctional gold nanoparticles (Au@DTDTPA) and iron oxide nanoflowers (γ-Fe2O3), respectively.The gold nanoparticles (Au @ DTDTPA) exhibit a radiosensitizing effect and behave as a contrast agent for MRI (after labeling with Gd3 +, made possible by the chelating properties of the organic layer DTDTPA) or radiotracers after radiolabelling (DTDTPA forms stable complexes with 99mTc and 111In). The superparamagnetic nature of the iron oxide nanoflowers gives these objects the ability to enhance the negative contrast of the images and to induce heating under the action of an alternating magnetic field of high frequency.The main objective of my thesis was to assemble these two types of nanoparticles in order to create a nanometric object combining the complementary properties of gold nanoparticles and iron oxide nanoflowers. In a first step, the optimal conditions for grafting gold nanoparticles on the nanoflower were determined. We have shown that, after intravenous injection, these agents exhibit a suitable biodistribution, as revealed by MRI images (thanks to the magnetic properties of nanoflowers) and SPECT (thanks to the radiolabeling of the gold nanoparticle layer). Moreover, these objects have a radiosensitizing character which is better exploited than that of the gold nanoparticles in the golden nanoflowers. Associated with the heating power of nanoflower, the radiosensitizing potential of golden nanoflowers has led to a strong inhibition of tumor growth when the treatment of rats carrying melanoma combines magnetic hyperthermia and radiotherapy after injection of golden nanoflower.In conclusion, the work carried out during this thesis has highlighted the value of combining gold nanoparticles and iron oxide nanoflowers to treat solid tumors by imaging-guided therapy.


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