Evaluation du suivi thérapeutique pharmacologique du carboplatine et étude pharmacocinétique-pharmacogénétique de l'étoposide dans le cadre d'un essai clinique de phase II d'intensification thérapeutique en cancérologie

par Sotheara Moeung

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Etienne Chatelut et de Fabienne Thomas.

Soutenue le 16-10-2018

à Toulouse 3 , dans le cadre de École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) , en partenariat avec Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT) (laboratoire) .


  • Résumé

    Le protocole TICE (Taxol, Ifosfamide, Carboplatine et Etoposide) représente le traitement standard du cancer germinal réfractaire en première ligne ou en rechute de mauvais pronostic. Une étude de phase II a été réalisée consistant en une adaptation de posologie du carboplatine (utilisé à haute dose) basée sur un suivi thérapeutique pharmacologique (TDM) de ses concentrations ultrafiltrables (UF) alors que les pratiques habituelles se limitent à des doses calculées à partir d'une valeur cible de l'aire sous la courbe (AUC) des concentrations UF et la clairance UF prédite du patient. Les analyses pharmacocinétiques effectuées dans le cadre de cette thèse ont permis de démontrer la faisabilité du TDM ainsi que sa performance dans la maîtrise de l'AUC du carboplatine utilisé dans le protocole TICE. Cependant, la réalisation de cette pratique est limitée, dans certains hôpitaux, par les contraintes matérielles et humaines liées à l'obtention des concentrations UF par l'ultrafiltration des prélèvements plasmatiques. Une méthodologie a donc été développée et validée pour permettre la réalisation du TDM à partir des concentrations plasmatiques totales. Par ailleurs, l'étude pharmacocinétique réalisée pour l'étoposide, médicament associé au carboplatine dans la phase d'intensification de ce protocole, indique que le calcul actuel de la dose en fonction de la surface corporelle s'accompagne d'une variabilité interindividuelle limitée de l'exposition et qu'il n'y a pas lieu de pratiquer un TDM pour ce médicament. Enfin, l'implication de différents facteurs génétiques correspondant, d'une part, à la toxicité auditive du carboplatine et, d'autre part, à la pharmacologie de l'étoposide a été aussi évaluée. En conclusion, ces travaux permettront d'améliorer la prise en charge des patients traités par ce protocole à haute dose de carboplatine et étoposide et, au-delà de cette indication thérapeutique, notre connaissance de ces deux médicaments cytotoxiques importants.

  • Titre traduit

    Evaluation of the therapeutic drug monitoring of carboplatin and pharmacokinetic-pharmacogenetic study of etoposide in phase II clinical trial of dose intensification in oncology


  • Résumé

    The TI-CE protocol ((Taxol, Ifosfamide, Carboplatin and Etoposide) is the standard treatment of germ cell tumor refractory to first-line chemotherapy or relapsed germ cell tumor having unfavorable prognostic features. A phase II study was conducted and consisted in adapting the dose of (high dose) carboplatin using therapeutic drug monitoring (TDM) of unbound concentrations instead of the usual method of dose individualization based on a target area under the curve (AUC) of unbound concentrations and predicted unbound clearance. Pharmacokinetic analyses carried out in the context of this thesis have demonstrated the feasibility of conducting the TDM as well as its performance in terms of controlling the variability of AUC of carboplatin in the TI-CE protocol. However, the use of this practice is limited, in some hospitals, by material and human constraints related to the ultrafiltration of plasma samples to obtain unbound concentrations. A method was developed and validated to enable the use of total plasma concentrations for the TDM instead of unbound concentrations. Furthermore, the pharmacokinetic study of etoposide, used in combination with carboplatin during the dose intensification phase of the protocol, showed that the usual dose calculation method based on body surface area is associated with a low interindividual variability of exposure and that TDM is, therefore, not necessary for this drug. Finally, the role of different genetic factors in the ototoxicity of carboplatin and in the pharmacology of etoposide was also assessed. In conclusion, these analyses help to improve the level of care of patients treated with this protocol of high dose carboplatin and etoposide as well as our current knowledge of these two important cytotoxic drugs.


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2018 par Université Paul Sabatier [diffusion/distribution] à Toulouse

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Informations

  • Sous le titre : Evaluation du suivi thérapeutique pharmacologique du carboplatine et étude pharmacocinétique-pharmacogénétique de l'étoposide dans le cadre d'un essai clinique de phase II d'intensification thérapeutique en cancérologie
  • Détails : 1 vol. (178 p.)
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