Exploiting boron-fluorine bonds for fluorination and synthesis of potential bi-modal imaging agents

par Omar Sadek

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire

Sous la direction de Emmanuel Gras et de David Perrin.

  • Titre traduit

    Exploitation du couple bore-fluor pour la fluoration et la synthèse d'agnet d'imagerie bimodaux potentiels


  • Résumé

    La liaison Bore-Fluor (B-F) a une longue et riche histoire dans le domaine des transformations chimiques. De plus, cette liaison B-F est utilisée dans une grande diversité de domaines tel que la médecine nucléaire avec l'imagerie de Tomographie par Émission de Positrons (TEP) ou l'imagerie de fluorescence. Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons à l'utilisation de la liaison B-F pour la formation nucléophile de liaison Carbone-Fluor (C-F) et le développement de nouveaux fluorophores ayant des applications potentielles dans les domaines de l'imagerie bimodale TEP et l'imagerie de fluorescence. Les organotrifluoroborates sont connus pour être des outils de synthèse d'importance majeure pour la conception de molécules organiques. Cependant, le groupement trifluoroborate n'est généralement utilisé qu'en tant que groupement partant, c'est à dire par rupture de la liaison C-B. Ainsi, son potentiel en tant que source de fluorure nucléophile (F-) n'est pas étudié. C'est pourquoi, nous nous sommes intéressé à l'aptitude des organotrifluoroborates à servir de source de fluorure. En effet, si historiquement la réaction de Balz-Schiemann, utilise le BF4- comme source de F-, nous avons démontré que les organotrifluoroborates sont capables de réaliser la réaction de fluoro-dédiazotation de sels d'aryldiazonium générés in situ dans des conditions réactionnelles douces. De plus, dans des réactions avec une classe de substrats analogues, des sels dissymétriques de diaryliodonium pourraient être fluorés par des phényltrifluoroborates par décomposition thermique de la paire d'ion. Finalement, l'aptitude du groupement trifluoroborate à promouvoir des réactions de fluoration intramoléculaires a été étudiée par la synthèse de divers motifs contenant ce groupement. Nous avons également étudié de nouveaux complexes fluoroborates (B-Fn) dérivés du motif 2-aryl-benzothiazole comme sondes fluorescentes. Trois complexes ont été isolés, caractérisés, et leurs propriétés photo-physiques rapportées. Un complexe monofluoroborate de 2,4-diaryl-benzothiazole présentant les propriétés photo-physiques les plus prometteuses s'est révélé stable en conditions aqueuses. De plus, l'abstraction de fluorure de ce complexe a été démontrée, fournissant ainsi des résultats préliminaires prometteurs vers la viabilité du radiomarquage par échange isotopiques 19F-18F. Ce complexe monofluoroborate a également montré des propriétés structurales intéressantes par la présence d'un bore stéréogène. Les énantiomères de ce complexe ont été dédoublés par chromatographie chirale à partir du mélange racémique puis caractérisés par dichroïsme circulaire. Enfin, la stabilité configurationnelle du bore a été étudiée.


  • Résumé

    The B-F bond has an expansive and rich history in chemical transformations and the versatility of the B-F bond has also shown immense utility in fields as far reaching as Positron Emission Tomography (PET) and fluorescence imaging. The application of B-F bonds for nucleophilic Carbon-Fluorine (C-F) bond formation and the development of novel fluorophores with potential applications in PET/fluorescence bi-modal imaging is reported in this document. Organotrifluoroborates are well known as indispensable synthetic tools for the elaboration of organic molecules. However, the trifluoroborate functionality is generally regarded as an auxiliary group, and its potential as a nucleophilic fluoride (F-) source has remained untested. In this context, the ability of organotrifluoroborates to serve as competent sources of F- was investigated. In an update to the historic Balz-Schiemann reaction, that traditionally uses BF4- as a source of F-, organotrifluoroborates were shown to mediate the fluorodediazoniation of in situ generated aryl diazonium salts under mild reaction conditions. In reactions with an analogous substrate class, unsymmetrical diaryliodonium salts could also be fluorinated using phenyltrifluoroborate via thermal decomposition of the ion pair. Finally, the ability of the trifluoroborate moiety to mediate intramolecular fluorination reactions was investigated through the synthesis of various trifluoroborate-containing molecular scaffolds. We also investigated novel fluoroborate (B-Fn) complexes of the 2-aryl-benzothiazole scaffold, known for its interaction with Aß aggregates, as fluorescent probes. Three complexes were isolated, characterized and their photophysical properties are reported. A 2,4-diaryl-benzothiazole monofluoroborate complex displaying the most promising photophysical properties, was shown to be stable to aqueous conditions. Fluoride abstraction from this complex was also demonstrated, providing promising preliminary results towards the viability of radiolabelling via 19F-18F isotope exchange. The monofluoroborate complex also showed interesting structural properties given the asymmetric boron centre. Enantiomers of the complex were successfully resolved by chiral chromatography from the racemic mixture, characterized by Circular Dichroism and their stability to inversion investigated.


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2018 par Université Paul Sabatier [diffusion/distribution] à Toulouse

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Informations

  • Sous le titre : Exploiting boron-fluorine bonds for fluorination and synthesis of potential bi-modal imaging agents
  • Détails : 1 vol. (318 p.)
  • Notes : Thèse soutenue en co-tutelle.
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