Variations du développement thymique des lymphocytes T régulateurs : influence de l’âge et de la génétique

par Julie Darrigues

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Paola Romagnoli.

Soutenue le 24-05-2018

à Toulouse 3 , dans le cadre de École Doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse) .


  • Résumé

    Les lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+ (Treg) sont des acteurs clés de l’homéostasie du système immunitaire. Grâce à des fonctions immunosuppressives, les Treg contrôlent la survenue et l’amplitude des réponses immunitaires. Ils sont ainsi essentiels à la prévention de pathologies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Comme les autres lymphocytes Tαβ (Tconv), les Treg se différencient dans le thymus à partir d’un même précurseur hématopoïétique. Bien qu’encore méconnu, le développement des Treg diffère de celui des Tconv par la nature des interactions ou des signaux échangés entre les précurseurs et les cellules stromales thymiques. Dans notre équipe nous nous intéressons à la génération intra-thymique des Treg, et particulièrement aux facteurs pouvant influencer ce processus. Ainsi, au fait de l’involution du thymus avec l’âge et de la réduction de la production de Tconv qui en découle, nous avons monitoré spécifiquement le développement des Treg au cours de la vie. De façon surprenante, nous avons observé une diminution plus importante de la production de Treg, que de Tconv, avec l’âge. Cependant, nous avons constaté que la population de Treg thymique n’était pas seulement constituée de cellules en développement, mais également de cellules plus matures, présentant un phénotype activé et différencié, dont la proportion s’accroit avec l’âge. Nous avons alors démontré qu’il s’agissait de Treg ayant recirculé depuis la périphérie (tissus, organes lymphoïdes) vers leur organe d’origine ; et que ces derniers étaient capables de supprimer spécifiquement le développement de leurs précurseurs en rentrant en compétition pour un facteur de survie essentiel : l’interleukine 2 (IL-2). Ainsi, nos travaux ont révélé l’existence d’une boucle de rétrocontrôle négatif du développement thymique des Treg. Cette découverte nous a alors amené à reconsidérer les données de la littérature qui décrivaient un nombre plus élevé de Treg thymiques chez des souris NOD, enclines aux auto-immunités, par rapport aux souris B6 résistantes. Nous voulions déterminer si la variation du nombre de Treg thymiques d’une souche à l’autre résultait d’une réelle influence génétique sur le développement des Treg, ou bien sur la recirculation de ces derniers. L’analyse comparative de la proportion de Treg recirculants a révélé que celle-ci était toujours plus élevée chez les souris NOD par rapport aux souris B6 dès les premières semaines de vie. Par ailleurs, nous avons démontré que cette forte densité de Treg recirculants chez les souris NOD résultait d’une hyper-activation des Treg dans la périphérie, connue pour favoriser la migration de ces derniers vers le thymus. Enfin, en accord avec le mécanisme de rétrocontrôle précédemment décrit, la plus forte présence de Treg recirculants chez la souris NOD entraine une inhibition plus précoce du développement thymique des Treg. En conclusion, l’ensemble de nos données rapportent l’existence de variations inter-individuelles du développement des lymphocytes T régulateurs dans le thymus. Ces variations conditionnées par l’âge et/ou par la génétique de l’individu sont exercées en partie sur le processus de recirculation des Treg périphériques vers le thymus, ce qui entraine l’inhibition du développement de nouveaux Treg. Les conséquences sur l’organisme de ces variations quantitatives du développement des Treg devront être déterminées, et s’inscriront dans une démarche globale visant à une meilleure prédiction de la susceptibilité des individus vis-à-vis des immuno-pathologies.

  • Titre traduit

    Age and genetic-dependent variations of thymic development of regulatory T lymphocytes


  • Résumé

    CD4+ Foxp3+ regulatory T lymphocytes (Treg) are key players in the immune homeostasis. Thanks to their suppressive functions, Treg control the occurrence and the intensity of immune responses. They are thus essential in preventing the onset of auto-immune and chronic inflammatory diseases. Like other αβ T lymphocytes (Tconv), Treg differentiate in the thymus from a common hematopoietic precursor. Although still not completely unveiled, Treg development seems to differ from that of Tconv due to the interactions and signals exchanged between Treg precursors and thymic stromal cells. The research of our team focuses on the intra-thymic generation of Treg, and on factors that could influence this process. With age, the size of the thymus decreases and as a consequence the thymic production of new Tconv cells is reduced. Then while studying the differential requirements for Tconv and Treg cell development, we monitored their thymic production throughout life. Surprisingly, we observed a stronger decrease in Treg than Tconv production with age. However, we also found that the thymic Treg population was not only constituted by newly developing cells, but also by mature cells whose proportion increased with age, and exhibited an activated and differentiated phenotype. We then demonstrated that this population comprised Treg that have recirculated from the periphery (tissues, lymphoid organs) to the thymus. Mature thymic Treg were able to specifically suppress the development of their precursors by limiting the availability of an essential survival factor: the interleukin-2 (IL-2). Our work therefore demonstrated the existence of a negative feedback loop exerted by peripheral Treg controlling thymic Treg development. This finding led us to reconsider the data from the literature which described a higher number of thymic Treg in NOD mice, prone to autoimmunity, compared to resistant B6 mice. We determined whether the variation in the number of thymic Treg from one strain to another resulted from a genetic control on thymic Treg development, or on Treg recirculation. Strikingly, a greater proportion of recirculating thymic Treg was observed in NOD than in B6 mice at all the ages analyzed. We have subsequently demonstrated that this high amount of recirculating Treg in NOD mice was due to hyper-activation of peripheral Treg, favoring their migration to the thymus. Finally, in agreement with the negative feedback loop we previously described, the higher density of recirculating Treg in the thymus of NOD mice induced an earlier inhibition of the intra-thymic development of new Treg. To conclude, we report here the existence of inter-individual variations of regulatory T lymphocytes development in the thymus. These age-dependent and/or genetic-dependent factors seem to shape Treg recirculation from the periphery to the thymus, and as a consequence the de novo development of Treg. It will be important, in the future, to determine the impact on the organism of these quantitative variations in Treg development and on the susceptibility towards immuno-pathologies



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