Identification et participation des macrophages dans la régulation du système lymphatique cardiaque au cours du remodelage de surcharge de pression

par Mathilde Bizou

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Nathalie Pizzinat et de Angelo Parini.


  • Résumé

    Le réseau lymphatique permet le drainage des liquides interstitiels, le transport des cellules immunitaires et intervient dans le métabolisme lipidique. La dérégulation de ce système est impliquée dans de nombreuses pathologies comme les lymphœdèmes, le rejet de greffe ou encore l'échappement tumoral. Le cœur est pourvu d'un réseau lymphatique abondant dont l'importance n'est apparue que très récemment dans les pathologies ischémiques. En effet, suite à un infarctus du myocarde, la dysfonction lymphatique observée favorise l'œdème et l'inflammation tissulaire, révélant le réseau lymphatique comme un acteur majeur du développement de cette pathologie. Les processus régulant la formation de vaisseaux lymphatiques chez l'adulte sont largement dépendants de facteurs de croissance aux effets pro- ou anti- lymphangiogéniques. Les cellules immunes et plus particulièrement les macrophages sécrètent un grand nombre de ces facteurs et leur importance dans la réponse lymphangiogénique a été montrée dans différentes conditions physio-pathologiques, telles que la lymphangiogenèse tumorale et inflammatoire. Il a longtemps été admis que les macrophages tissulaires provenaient exclusivement de la différenciation de monocytes sanguins. Cependant, l'existence de macrophages provenant de progéniteurs embryonnaires a été récemment mise en évidence. Dorénavant, les macrophages tissulaires résidents sont perçus comme des populations hétérogènes pouvant prétendre à des différences fonctionnelles. A ce jour, les modifications du réseau lymphatique et les mécanismes permettant sa régulation, au cours de pathologies non ischémiques, n'ont pas été abordées. Ainsi, nous avons entrepris d'identifier et de caractériser les différentes populations de macrophages cardiaques participant à la régulation du réseau lymphatique suite à une surcharge barométrique. Nos résultats ont montré une diminution précoce du réseau lymphatique cardiaque dans le cœur murin hypertrophié au cours d'une surcharge de pression induite par constriction de l'aorte transverse. Cette réduction du réseau est associée à la perte d'une population majoritaire de macrophages cardiaques portant le récepteur 1 à l'acide hyaluronique (Lyve-1). Cette population résidente diminue dans le cœur insuffisant, au profit de macrophages infiltrants dérivés de monocytes sanguins. Par ailleurs, en plus d'être corrélée à la baisse du réseau lymphatique cardiaque, la diminution du nombre de macrophages Lyve-1 est proportionnelle à la détérioration de la fonction cardiaque. La prévention de l'infiltration monocytaire a permis de maintenir le pool de macrophages exprimant Lyve-1, le réseau lymphatique et la fonction cardiaques lors d'une surcharge de pression. La caractérisation par RT-PCR des différentes populations de macrophages récupérés par tri cellulaire nous a permis de montrer que les macrophages Lyve-1 présentent des caractéristiques particulières, avec une forte expression de VEGFR3 et NRP2, molécules de signalisation lymphangiogène. De plus, ces macrophages Lyve-1 à la polarisation mixte et à l'activité phagocytaire importante, expriment de nombreux facteurs pro-lymphangiogéniques (VEGFc, VEGFd, IGF1). Ils ont montré une activité pro-lymphangiogène in vitro sur des explants de canal thoracique et sur des cellules endothéliales lymphatiques et in vivo avec la formation de vaisseaux lymphatiques naissants lors de l'injection de ces macrophages Lyve-1 dans le cœur. Leur localisation à proximité des vaisseaux lymphatiques et leur capacité pro-lymphangiogène leurs confèrent un rôle évident dans le maintien du réseau lymphatique lors d'un remodelage cardiaque de surcharge de pression. Ces travaux ont permis l'identification d'une population originale de macrophages cardiaques pouvant entrer dans la régulation du système lymphatique au cours d'une surcharge de pression.

  • Titre traduit

    Identification and participation of macrophages in cardiac lymphatic network conservation during pressure overload


  • Résumé

    The lymphatic system has recently emerged as an important regulator of the cardiac interstitial fluid compartment and function. Experimental obstruction of lymphatic vessel leads to cardiac œdema, myocardial stiffness, fibrosis and ventricle dysfunction. Following myocardial infarction, stimulation of lymphangiogenesis was found to reduce fibrosis and inflammation and to improve cardiac function. Macrophages have been largely described as important contributors of lymphangiogenesis in inflammatory situations such as cancer. Recently, genetic fate mapping demonstrated that distinct populations of macrophages coexist in the adult heart. In addition to monocyte derived-macrophages that massively colonize injured heart, a subpopulation of tissue-resident macrophages that originates from embryonic precursors persists into adulthood by means of local self- renewal. To date the distinct involvement of cardiac macrophage subpopulations in cardiac lymphatic remodeling and heart failure progression induced by pressure overload is largely unknown. In our study, we observed that expression of Lyve-1 identifies a resident macrophage subset abundant in mouse heart. This Lyve-1 positive macrophage subset decreased rapidly in cardiac remodeling induced by chronic pressure overload. In addition, the number of cells found in heart was positively correlated with the preservation of cardiac lymphatic network and function after transverse aortic constriction (TAC). Blocking recruitment of monocyte derived macrophages expanded Lyve-1 positive macrophages, attenuated cardiac lymphatic remodeling and contractile dysfunction of pressure overloaded heart. Lyve-1 positive macrophages express pro-lymphangiogenic factors and sustain lymphangiogenesis in vitro and in vivo. In conclusion, resident macrophage subset expressing the Lyve-1 receptor participates to maintain cardiac function after chronic pressure overload by mechanisms that may involve the preservation of cardiac lymphatic system. These results provide insight into the regulation of lymphatic homeostasis by tissue resident macrophage during heart failure induced by pressure overload.

Autre version

Cette thèse a donné lieu à une publication en 2018 par Université Paul Sabatier [diffusion/distribution] à Toulouse

Identification et participation des macrophages dans la régulation du système lymphatique cardiaque au cours du remodelage de surcharge de pression


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