Rôle des rétinoïdes dans le contrôle du système dopaminergique et les maladies neurodégénératives associées

Role of retinoids in the control of the dopaminergic system and associated neurodegenerative disorders

• Auteur / Autrice : Marion Ciancia
• Direction : Wojciech Krezel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 26/09/2018
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Luc Dupuis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Wojciech Krezel, Luc Dupuis, Olga Corti, Véronique Pallet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olga Corti, Véronique Pallet
• DOI : 10.70675/8e1ddb83zc6faz4757zb638zd8b15e2c1229

Mots clés

Mots clés contrôlés

Trétinoïne

Récepteurs

Neuropharmacologie

Système dopaminergique

Maladies neurodégénératives

Mots clés libres

Striatum

Dopamine

Acide rétinoïque

RARβ

Mitochondries

Neurodégénérescence.

Striatum

Dopamine

Retinoic acid

RARβ

Mitochondria

Neurodegenerative disorders

Résumé

Une perturbation de la signalisation dopaminergique dans le striatum est à l’origine de troubles moteurs tels que la maladie de Parkinson (MP) ou de Huntington (MH). Une diminution de la signalisation par l’AR a été observée chez les patients atteints de troubles de la voie nigro-striée et dans des modèles de MH et MP. Nos données indiquent que l’AR synthétisé par RALDH1 et se liant au récepteur RARβ dans le striatum est nécessaire au maintien du système nigro-strié. Une perturbation de cette signalisation entraîne une diminution de l’activité mitochondriale qui conduit à une augmentation du stress oxydatif puis à l’entrée en apoptose de la cellule. Il en résulte des troubles moteurs de type MH et MP. Le rétablissement du niveau striatal de l’AR et la stimulation de RARβ par un agoniste spécifique permettent de prévenir ces phénotypes. Nos travaux nous permettent de proposer RARβ comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans le cadre des neurodégénérescences de type MH et MP.

A disturbed dopaminergic signaling in the striatum leads to motor disorders such as Huntington’s (HD) and Parkinson’s (PD) diseases. A decrease of the retinoic acid (RA) signaling is observed in patients presenting disorders of the nogro-striatal pathway as well as in HD and PD models. Our data indicate that RALDH1-synthesized RA that binds the receptor RARβ in the striatum is essential to maintain the nigro-striatal system. A disturbance in this RA signaling leads to a decreased mitochondrial respiration, an increased oxidative stress and an increased apoptosis in the dorso-lateral striatum. This cellular alterations lead to HD-like and PD-like motor disorders A rescue of the striatal RA level or the stimulation of RARβ by a specific agonist prevent this phenotypes. Our work allow us to point at RARβ as a new potential therapeutic target for neurodegenerescences like HD and PD.