Identification des mécanismes moléculaires et cellulaires sous jacents à la perte de Pten dans l’épithélium prostatique murin et étude du rôle de la Vitamine D dans la carcinogenèse prostatique

par Elise Grelet

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Daniel Metzger.


  • Résumé

    Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès masculins par cancer dans les pays industrialisés. PTEN est le gène suppresseur de tumeur le plus souvent muté ou délété dans les cancers de la prostate. Notre étude montre que la perte de Pten induit la prolifération des PEC menant à la formation de PIN. L’hyperprolifération des PEC engendre une réponse de dommages à l’ADN suivie de l’entrée en sénescence des PEC. Des études épidémiologiques ont montré que de faibles taux de Vitamine D sont associés à des cancers agressifs. Nos résultats montrent que Vdr et le Gemini-72, un analogue hypocalcémique de la Vitamine D, a des activités anti-inflammatoires et anti-prolifératives pendant la formation des PIN. De plus, le Gemini-72 induit l’apoptose des PEC sénescentes, module la réponse immunitaire et ainsi réduit le nombre de PIN de haut grade et la réaction stromale. Ainsi, notre étude démontre l’importance de l’axe Vitamine D/VDR dans la carcinogenèse prostatique.

  • Titre traduit

    Identification of molecular and cellular mechanisms underlying Pten loss in mouse prostatic epithelium and characterization of the role of Vitamin D in prostatic carcinogenesis


  • Résumé

    Prostate cancer is the 2nd leading cause of cancer-related deaths in males of western societies. Mutations or deletion of the PTEN locus are common in prostate cancer, and are associated with metastasis and resistance to therapeutic castration. Our results show that Pten-loss induces the proliferation of PEC leading to the formation of PIN. The hyperproliferation of PEC induces DDR followed by senescence entry of PEC. Epidemiological studies highlighted that low Vitamin D levels correlate with aggressive prostate cancer. We show that Vdr and Gemini-72, an hypocalcemic Vitamin D analog, have anti-proliferative and anti-inflammatory activities during PIN formation. Moreover, the Gemini-72 induces apoptosis in senescent cells, modulates the immune response and consequently decreases the number of High Grade PIN and reduces the stromal reaction. Thus, our study demonstrate the major role of Vitamin D signaling in prostate carcinogenesis.



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