Implication des macrophages périphériques dans la Sclérose latérale Amyotrophique

Implication of peripheral macrophages in amyotrophic lateral sclerosis

• Auteur / Autrice : Aude Chiot
• Direction : Séverine Boillée
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 11/10/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Trembleau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Delarasse, Serge Nataf
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lauriane Ulmann, Cédric Raoul
• DOI : 10.70675/e3d90f5az237az4722zbff2z9c99590e826b

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sclérose latérale amyotrophique

Neurones moteurs

Macrophages

Maladies neurodégénératives

Mots clés libres

Sclérose latérale amyotrophique

Macrophages

Cellules microgliales

Système nerveux périphérique

Motoneurones

Inflammation

Amyotrophic lateral sclerosis

Macrophages

Microglial cell

Motor neuron

Inflammation

Résumé

Les cellules microgliales/macrophages périphériques participent à la dégénérescence des motoneurones au cours de la SLA. Cependant, l’implication et le site d’action des macrophages périphériques entourant l’axone du motoneurone n’étaient pas connus. Bien que ces deux populations partagent des caractéristiques communes, elles ont des origines développementales différentes, et évoluent dans des environnements différents ce qui pourrait induire une implication différente dans la SLA. Le but de cette étude était donc de caractériser l’implication des macrophages périphériques au cours de la SLA. Nous avons dans un premier temps confirmé l’activation des macrophages au cours de la maladie dans deux modèles murins de SLA (exprimant la SOD1 mutée) présentant une évolution différente de la maladie, et nous avons pour la première fois montré la présence de macrophages autour des axones des motoneurones dans la racine ventrale de la moelle épinière d’un patient atteint de SLA. Nous avons montré que l’infiltration des macrophages dans la moelle épinière était minimale et semblait dépendre de l’évolution de la maladie. Notre étude transcriptomique a montré que la microglie et les macrophages périphériques avaient des profils inflammatoires complexes et très différents. Enfin le remplacement des macrophages mutés, à la périphérie par des macrophages plus trophiques ou moins toxiques a permis d’améliorer différents signes pathologiques associés à la maladie et de ralentir sa phase symptomatique. Ainsi, nous avons montré qu’il est possible d’utiliser les macrophages périphériques pour moduler la progression de la maladie, et qu’ils constituent donc une cible à potentiel thérapeutique.

Microglial cells and peripheral macrophages participate to motor neuron degeneration in ALS. However, the precise role of the peripheral macrophages surrounding motor neuron axons had not been discriminated from the role of CNS microglia. Although microglia and peripheral macrophages share common characteristics both populations have different developmental origins and are located in different cellular environments, which could lead to specific implications in the disease. In this study, we aimed to characterize the implication and the site of action of peripheral macrophages in ALS. We first confirmed the activation of peripheral macrophages in the sciatic nerve of two different mouse lines (expressing mutant SOD1) with different disease progression. We also showed for the first time the presence of macrophages surrounding motor neuron axons in the ventral root of a human ALS case. We showed that infiltration of macrophages in the spinal cord was minimal during the disease and was dependent on disease progression. Our transcriptional analyses showed major differences between microglia and peripheral macrophages even though both populations displayed a complex inflammatory profile. Finally, replacement of mutated macrophages by cells more neurotrophic or less neurotoxic led to an improvement of several pathophysiological markers and delayed symptomatic stage of the disease in ALS mice. In conclusion, we provide new evidence suggesting an active role of peripheral macrophages in ALS, supporting future therapeutic strategies by targeting peripheral macrophages.