Caractérisation des effets cellulaires et moléculaires de l’invalidation neurale du récepteur des androgènes
Auteur / Autrice : | Nida Karameh |
Direction : | Sakina Mhaouty-Kodja |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Neurosciences |
Date : | Soutenance le 10/12/2018 |
Etablissement(s) : | Sorbonne université |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Isabelle Petropoulos |
Rapporteurs / Rapporteuses : Matthieu Keller, Anne Duittoz |
Mots clés
Résumé
Les hormones stéroïdiennes sexuelles ont un rôle crucial et bien documenté dans les fonctions reproductives et non-reproductives du mâle. Des éléments récents mènent à postuler que la testostérone est également impliquée, chez les mâles, dans la neuro-protection, et ce dans un contexte pathologique ou physiologique. La testostérone peut interagir, dans le cerveau, soit avec le récepteur aux androgènes (AR), soit indirectement avec les récepteurs aux œstrogènes (ERs) après avoir été métabolisé en estradiol. De façon intéressante, ces récepteurs sont exprimés dans des régions cérébrales n’étant pas directement impliquées dans les fonctions reproductives, telles que l’hippocampe et le cortex. Les mécanismes d’action de la testostérone dans ces régions sont encore peu étudiés. Afin d’identifier les cibles moléculaires du AR, nous avons étudié les effets d’une invalidation d’expression strictement neurale (dans le neurone et astrocyte) de celui-ci dans lignée souris transgénique. Nous avons tout d’abord procédé à une analyse protéomique de l’aire pré-optique, une région hypothalamique cruciale pour le comportement sexuel des mâles. Cette étude nous a permis de mettre en évidence plusieurs protéines dont l’expression différait entre contrôles et mutants. Puis pour dix d’entre elles, nous avons procédé à une validation de cette différence d’expression par la technique de l’Ingenuity Pathway Analysis. Dans un second temps, nous avons procédé à l’analyse de la neuroinflammation ainsi que de l’intégrité de la BHE dans cette même région. L’absence d’expression de l’AR dans les tissus nerveux induit une inflammation neuronale associée à une activation des cellules gliales et une augmentation du marquage Fluoro-jade. Ces changements sont accompagnés d’une rupture de la BHE mise en évidence par la présence ectopique de différents marqueurs, ainsi qu’une disruption des jonctions serrées observée par tomographie électronique.En conclusion, ces données nous ont permis de mettre en évidence de nouveaux mécanismes d’action de la testostérone sur le système nerveux.