Identification de nouveaux variants responsables d'arythmies cardiaques avec risque de mort subite

par Malorie Blancard

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Pascale Guicheney et de Nathalie Neyroud.

Le président du jury était Eric Leguern.

Le jury était composé de Jean-Jacques Schott, Nathalie Gaborit.

Les rapporteurs étaient Albano Carlo Meli.


  • Résumé

    La mort subite cardiaque est initiée par une tachycardie ventriculaire - ou une extrasystole ventriculaire - dégénérant en fibrillation ventriculaire. Les morts subites sont le plus souvent associées à des anomalies structurales du cœur ou d’origine ischémique. Cependant, certaines arythmies ventriculaires surviennent dans un contexte de cœur structurellement normal avec un ECG basal normal telles que les tachycardies ventriculaires polymorphes catécholaminergiques (CPVT) ou les torsades de pointes à couplage court (TdPcc). Le premier objectif de ma thèse a été d’étudier l’origine génétique des TdPcc grâce au séquençage d’exome de 20 patients. Cette étude nous a permis de démontrer l’hétérogénéité génétique de cette pathologie, mais aussi d’identifier une forte proportion de variants impliqués dans la régulation calcique du cœur. Nous avons analysé un variant perte de fonction CACNA1C induisant une perte de densité du courant calcique de type lent et une augmentation de l’inactivation dépendante du potentiel. Ce variant, fréquent dans la population africaine, est possiblement un facteur de vulnérabilité aux arythmies ventriculaires. Les études fonctionnelles de variants dans le gène RYR2 ont également été au centre de cette thèse avec l’identification de 3 variants RyR2 gain de fonction chez des patients atteints de TdPcc et d’un variant perte de fonction présent, pour la première fois, à l’état homozygote et hétérozygote chez deux familles atteintes de CPVT. Ce travail de thèse aura donc permis de mieux comprendre l’origine génétique des TdPcc et de montrer l’implication dans les TdPcc de deux gènes déjà bien connus dans les arythmies ventriculaires, CACNA1C et RYR2.

  • Titre traduit

    Identification of new variants causing cardiac arrhrythmias with a risk of sudden death


  • Résumé

    Cardiac sudden death is due to ventricular tachycardia (VT) degenerating into ventricular fibrillation and asystole. Life-threatening arrhythmias are mostly associated with structural heart abnormalities or ischemia. In contrast, there are patients with no ECG abnormalities at basal level, such as catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) or short-coupled torsades de pointes (scTdP). The first aim of my thesis was to study the genetic origin of scTdP through exome sequencing of 20 patients. This study allowed us to show the genetic heterogeneity of this pathology, but also to identify a large proportion of variants involved in the cardiac calcium regulation. Among all identified variants, we analyzed a CACNA1C loss-of-function variant inducing a reduction in current density of the L-type calcium current and an increase of its voltage-dependent inactivation. This variant, present in 0.8% of the African population, is a new risk factor for ventricular arrhythmias. Functional studies were focused on 3 RYR2 variants leading to channel hyperactivity in patients with TdPcc and the identification of a loss-of-function variant present, for the first time, at the homozygous and the heterozygous states in two families with CPVT. This last variant lead to a blunted response to adrenergic stimulation. This work provided a better understanding of the genetics of scTdP and allowed us to show the involvement in scTdP of two genes already implicated in ventricular arrhythmias, CACNA1C and RYR2. The present studies confirm that RYR2 variants are responsible for several phenotypes associated with cardiac arrhythmias leading to sudden death.


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