Mechanical and molecular signals underlying tendon cell differentiation

par Ludovic Gaut

Thèse de doctorat en Biologie du développement

Sous la direction de Delphine Duprez et de Mathias Mericskay.

Soutenue le 12-10-2018

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Laboratoire de biologie du développement (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Isabelle Petropoulos.

Le jury était composé de Christophe Egles, Athanassia Sotiropoulos.

Les rapporteurs étaient Céline Colnot, Ronen Schweitzer.

  • Titre traduit

    Signaux mécaniques et moléculaires impliqués dans la différentiation des cellules du tendon


  • Résumé

    Les tendons sont une forme unique de tissu conjonctif au sein du système musculosquelettique. Le développement, l’homéostasie et la réparation du tendon reposent sur des combinaisons de paramètres moléculaires et aussi mécaniques, régulant la production et l’assemblage des fibres de collagène. Notre objectif est de comprendre quelles sont les voies de mécanotransduction impliquées dans la différentiation tendineuse, via deux (co-)facteurs de transcription : EGR1 et YAP. Nous avons montré que l’expression du gène de tendon SCX, de EGR1 et l'activité de YAP sont réduites dans les tendons de membres de fœtus de poulet immobilisés. De plus, la reprise des contractions musculaires entraîne une reprise de l’expression des gènes de tendon comparable à celle des fœtus jamais immobilisés. La mécanobiologie du tendon a été étudiée avec des constructions cellulaires en 3-dimensions (3D) en gel de fibrine ou de collagène, faits de cellules souches mésenchymateuses. La perte de tension de ces constructions a induit une chute de l’expression de Egr1, des gènes de tendon et de l’activité de YAP. Une surexpression de Egr1 dans les constructions 3D en gel de fibrine sans tension a empêché la chute d’expression des gènes de tendon. L’activité de YAP et l’expression de Scx ont augmenté en étirant les constructions en gel de collagène. L’inactivation de l’activité de YAP par traitement à la verteporfin (VTPF) a induit une diminution de l’expression des gènes de tendon, qui n’a pas été restaurée lorsque ces constructions traitées ont été étirées. Ensemble, ces résultats montrent l’importance de YAP et EGR1 en aval des signaux mécaniques pour réguler la différentiation des cellules du tendon.


  • Résumé

    Tendons are unique forms of connective tissue of the musculoskeletal system. Tendon development, homeostasis and repair rely on specific combinations of mechanical and molecular factors regulating the production and assembly of collagen fibers. Our objective is to decipher the mechanotransduction pathways underlying tendon cell differentiation, through the activity of two transcription (co-)factors, EGR1 and YAP. We showed that the expression of the tendon gene SCX, the mechanosensitive gene EGR1 and YAP activity were downregulated in limb tendons of immobilized chicken fetuses. Restored muscle contraction after immobilization led to a recovery of tendon gene expression. Tendon mechanobiology was studied in vitro in fibrin- or collagen-based 3-dimensional (3D) constructs made of mesenchymal stem cells and mimicking tendon formation. Tension release in fibrin and collagen 3D-constructs induced a drop of the expression of Egr1, tendon genes and YAP activity. Overexpression of Egr1 was able to prevent the downregulation of tendon gene expression in de-tensioned fibrin 3D-constructs. YAP activity was upregulated in dynamically stretched collagen 3D-constructs and was paired with the expression of the tendon gene Scx. Chemical knock-down of YAP activity with Verteporfin (VTPF) treatment showed a decrease in the expression of YAP target genes and the tendon genes. Besides, dynamic stretch applied on VTPF-treated constructs did not restore tendon gene expression, conforting the role of YAP as an intracellular relay of mechanical cues in tendon cells. Altogether, these results highlight the importance of EGR1 and YAP downstream of mechanical forces during tendon cell differentiation.


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