Développement de pseudo-particules rétrovirales comme vaccin tolérogène et application dans l'allergie alimentaire

Retrovirus derived Virus-like particles as tolerogenic vaccines for food allergy treatment

• Auteur / Autrice : Pierre-Axel Vinot
• Direction : Bertrand Bellier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 16/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Salomon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Dupont, Véronique Godot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Roberto Mallone, Marie-Christophe Boissier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Allergie alimentaire

Tolérance immunitaire

Cellules dendritiques

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Immunologie

Immunothérapie

Tolérance

Pseudo-particules rétrovirales

Allergie

CTLA-4

Immunology

Immunotherapy

Virus-like particles

Allergy

Résumé

L’incidence croissante des désordres immunitaires a motivé le développement de nouvelles approches permettant l’induction d’une tolérance immunitaire spécifique et maintenue dans le temps. S’inscrivant dans ce cadre, la vaccination tolérogène exploite les propriétés innées du système immunitaire pour rétablir la tolérance en visant spécifiquement les cellules dendritiques et les lymphocytes T régulateurs. Ce concept se confronte néanmoins à certaines limitations dues au besoin d’apporter l’antigène sous une forme particulière ou de manière combinée avec un signal de tolérance. En exploitant les propriétés natives des pseudo-particules dérivées de rétrovirus, nous avons mis au point une plateforme permettant de répondre à ces problématiques propres à la vaccination tolérogène. Par ce travail de thèse, l’objectif fut de démontrer la faisabilité de cette approche, en produisant et caractérisant des VLP exprimant l’ovalbumine au sein de la capside et présentant le CTLA-4 à leur surface. Par une étude fonctionnelle sur les cellules dendritiques et sur des cellules présentant une spécificité réactionnelle pour l’ovalbumine, nous avons démontré les propriétés tolérogènes de ces VLP. Ces propriétés ont par la suite été confirmées dans un modèle d’allergie alimentaire induite à l’ovalbumine chez la souris. Les résultats obtenus montrent pour la première fois que ces VLP tolérogènes permettent le contrôle de l’allergie alimentaire de manière spécifique et à long terme et fournissent la preuve de concept de leur utilisation. Les travaux entrepris permettent d’envisager l’utilisation de ces particules dans d’autres champs d’application et notamment les maladies auto-immunes.

The increasing incidence of immune disorders has motivated the development of innovative approaches allowing the induction of a specific and long-lasting immune tolerance. Tolerogenic vaccination stands as one of those new therapies and exploits the innate properties of the immune system to restore tolerance by specifically targeting major players such as dendritic cells and regulatory T cells. Nevertheless, this concept faces certain limitations due to the need to provide the antigen in a particular form or in combination with a tolerance signal. By exploiting the native properties of pseudo-particles derived from retroviruses, we have developed a platform to answer those needs. With this thesis research, the objective was to highlight the feasibility of this approach by producing and characterizing VLPs expressing ovalbumin within the capsid and presenting CTLA-4 molecules on their surface. By functional studies on dendritic cells and on ovalbumin specific T cells, we highlight the tolerogenic properties of these VLPs. These properties were subsequently confirmed in a model of ovalbumin-induced food allergy in mice. The obtained results demonstrate for the first time that these tolerogenic VLPs allow the control of food allergy in a specific and long-lasting manner, thus supporting the proof of concept of their use. Additional work also makes it possible to consider the use of these particles in other fields of application and in particular autoimmune diseases.