Multicomponent reactions for the synthesis of some nitrogenous heterocyclic compounds and studies of their biological activities

par Alaa Zidan

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Laurent El Kaim et de Ali Khalil.

Soutenue le 26-06-2018

à Paris Saclay en cotutelle avec l'Université Ain-Shams (Le Caire) , dans le cadre de Interfaces : approches interdisciplinaires, fondements, applications et innovation , en partenariat avec UCP - Unité Chimie et Procédés (laboratoire) et de École nationale supérieure de techniques avancées (Palaiseau, Essonne) (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Cyrille Kouklovsky.

Les rapporteurs étaient Philippe Belmont, Gameel Ali.

  • Titre traduit

    Réactions multicomposants pour la préparation de composés hétérocycliques azotés à haute potentiel biologique


  • Résumé

    Les réactions multicomposants représentent un axe de recherche important en chimie organique. La capacité de regrouper en une même réaction plus de trois produits départs est la base de synthèse de molécules complexes proches de composés bioactifs. Par ailleurs, de part leur diversité, ces réactions sont des outils précieux pour la réalisation de librairies dans la recherche pharmaceutique. Les réactions multicomposants à base d'isonitrile, particulièrement la réaction Ugi, sont largement utilisées. Malgré les nombreuses applications de cette réaction, elle souffre encore de nombreuses limitations notamment lorsque des fonctionnalisations des adduits de Ugi sont recherchées sur la nouvelle position peptidyle crée. Du fait de fort encombrement stérique autour de cette position, seules des réactions intramoléculaires étaient décrites dans la littérature. Ainsi nous avons développé des stratégies efficaces pour la réalisation d'addition intermoléculaires sur des adduits d’Ugi. Nous avons exploré la formation de dianions 1,3-amide permettant d'augmenter la nucléophilie de nos composés et de réaliser des alkylations avec différents agents électrophiles à température ambiante et avec d'excellents rendements. Une application très simple de cette approche a été réalisée en couplant l'allylation de la position peptidyle à une réaction de metathèse cyclisante. Ceci pourrait être réalisé en introduisant un fragment allylique dans les produits de départ d’Ugi, nécessaire pour la métathèse. Les piperidines et pipéridones formées appartiennent à des classes de produits très exploitées dans le domaine pharmaceutique. Par ailleurs, poursuivant sur le potentiel de ces dianions 1,3-amides, nous avons voulu piéger ces intermédiaires par des électrophiles plus complexes nous permettant de former des dérivés cycliques. L'utilisation du diiodométhane en particulier, nous a permis d'ouvrir une voie très prometteuse dans la synthèse de β-lactames. Non limitée aux produits d’Ugi, des amides beaucoup plus simples issus d'esters maloniques ont pu être aussi transformés en β-lactames. En plus, les activités biologiques de ces β-lactames nouvellement synthétisées ont été examinées. Enfin, nous avons étendu cette approche à la formation de pyrrolidinones en une séquence monotope d'alkylation/cyclisation en travaillant sur la propargylation de ces adduits d’Ugi. La fonction énamine des 5-méthylène-pyrrolidin-2-ones synthétisées a pu être exploitée dans la reaction de Pictet-Spengler permettant la synthèse de dérivés de benzoindolizidine proches de différents alcaloïdes naturels. Néanmoins, la cascade propargylation/Pictet-Spengler a pu être réalisée avec succès dans une seule étape avec de bons rendements.


  • Résumé

    Multicomponent reactions represent an important line of research in organic chemistry. It permits the reaction between three or more starting materials, providing adducts which are considered as synthons for the syntheses of complex molecules close to bioactive compounds. As a result of their diversity, these reactions are considered as valuable tools for the preparation of libraries of organic structures in the pharmaceutical research field. The isonitrile-based multicomponent reactions, particularly the Ugi reaction, are the most frequently employed. Despite the wide applications of this reaction, it still suffers from numerous limitations, particularly when the newly formed peptidyl position is involved in the post-condensation reactions. Due to the steric hindrance around this position, only intramolecular reactions were described in the literature. Thus we have developed effective strategies for the intermolecular reactions involving Ugi adducts through the formation of 1,3-amide dianions to increase their nucleophilicity. Accordingly, such intermediates undergo alkylation reactions with different electrophilic agents at room temperature and with excellent yields. A very simple application of this approach has been attained by coupling the allylation at the peptidyl position to a ring closure metathesis reaction. This could be achieved by introducing an allylic fragment into the starting Ugi materials, necessary for metathesis. Such protocol allowed the synthesis of various piperidines and piperidones derivatives. Moreover, examining the potential of these 1,3-amide dianion intermediates by employing more complex electrophiles, allowed us to prepare cyclic derivatives. The use of diiodomethane in particular, has opened an access to a very promising way in the synthesis of β-lactams. Simpler malonic ester amides and their derivatives could also be converted to β-lactams following the same strategy, hence, it is not only limited to Ugi adducts. Additionally, the biological activities of such newly synthesized β-lactams were examined. Finally, we extended this approach to the preparation of pyrrolidinones through an alkylation/cyclization sequence via the propargylation of these Ugi adducts. The enamine functional group in the synthesized 5-methylene-pyrrolidin-2-ones could be exploited in a Pictet-Spengler reaction allowing the synthesis of benzoindolizidine derivatives, which are close in structure to natural alkaloids. Nevertheless, the propargylation/Pictet-Spengler cascade could be successfully performed in a one-pot reaction with good yields.


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Ecole Nationale Supérieure de Techniques Avancées. Centre de Documentation Multimédia.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.