Variations temporelles et géographiques des méningites à pneumocoque et effet du vaccin conjugué en France

par Anna Alari

Thèse de doctorat en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Laurence Watier.

Soutenue le 30-11-2018

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...) , en partenariat avec Biostatistique, Biomathématique, Pharmacoépidémiologie et Maladies Infectieuses (Villejuif) (laboratoire) , Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (établissement opérateur d'inscription) et de Biostatistique, Biomathématique, Pharmacoépidémiologie et Maladies Infectieuses (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Claude Desenclos.

Le jury était composé de Karen LEFFONDRé, Jean Bouyer.

Les rapporteurs étaient Marie-Cécile Ploy, Babak Khoshnood.


  • Résumé

    Streptococcus pneumoniae est une bactérie cocci gram positif commensale de la flore oropharyngée qui colonise le rhinopharynx de l’Homme et dont près de 100 sérotypes sont connus. Les nourrissons et les jeunes enfants représentent son réservoir principal. Le pneumocoque peut être à l’origine d’infections graves, telles que la méningite, les bactériémies et la pneumonie, et moins graves mais plus courantes comme la sinusite et l’otite moyenne aiguë. Deux vaccins anti-pneumococciques conjugués ont été introduits en France : le PCV7 (couvrant contre 7 sérotypes) en 2003 et le PCV13 (couvrant contre 6 sérotypes supplémentaires) en 2010. L’objectif général de ce travail de thèse est d’évaluer l’impact des politiques vaccinales sur les infections invasives à pneumocoque en France, en s’intéressant principalement aux évolutions temporelles et géographiques des plus graves : les méningites à pneumocoque (MP). Un premier travail a étudié les dynamiques temporelles des MP sur la période 2001–2014 afin d’identifier l’impact de l’introduction des vaccins conjugués. Des techniques statistiques de modélisations adaptées aux séries temporelles ont été utilisées. Les résultats de ce travail retrouvent des effets rapportés dans la littérature : une réduction des MP à sérotypes vaccinaux mais aussi une augmentation des MP dues aux sérotypes non inclus dans le vaccin (phénomène de « remplacement sérotypique »).Par conséquent, le premier bénéfice, à l’échelle de la population générale, de l’introduction de cette vaccination a été observé seulement onze ans après l’introduction du PCV7, et principalement suite à l’introduction du PCV13 en 2010, avec une diminution de 25% du nombre de MP en 2014. La composante géographique a ensuite été prise en compte afin d’étudier le rôle de la de couverture vaccinale dans la variabilité des MP annuelles entre les départements sur la période 2001-2016. Les résultats confirment l’efficacité des deux formulations du vaccin sur les MP dues aux sérotypes vaccinaux et suggèrent une certaine homogénéité de cet effet entre les différents départements. Inversement, le remplacement sérotypique a été confirmé mais uniquement suite à l’introduction de la première formulation du vaccin et ces effets présentent une répartition géographique hétérogène et variable. La variabilité de la couverture vaccinale entre les départements n’explique pas celle observée dans le nombre de MP, ce qui suggère l’intervention d’autres facteurs tel que la densité géographique. Enfin, une modélisation dynamique, permettant de prendre en compte des aspects fondamentaux des dynamiques de transmission et d’infection du pneumocoque non intégrés dans les méthodes de modélisation statique, a été proposée afin de prédire l’impact de différentes stratégies de vaccination pour les adultes de 65 ans et plus et ainsi évaluer leur rapport coût-utilité.

  • Titre traduit

    Temporal and geographic variation of pneumococcal meningitis and effect of conjugate vaccine in France


  • Résumé

    Streptococcus pneumoniae is a Gram-positive commensal bacterium of the oropharyngeal flora usually colonizing human’s rhino pharynx, of which almost 100 serotypes are known. Infants and young children constitute its main reservoir. Pneumococcus may cause serious infections, such as meningitis, bacteremia and pneumonia, or less serious but more common such as sinusitis and acute otitis media (AOM). Two conjugate pneumococcal vaccines have been introduced in France: PCV7 (covering 7 serotypes) in 2003 and PCV13 (covering 6 additional serotypes) in 2010. The overall objective of this thesis is to assess the impact of vaccination policy on invasive pneumococcal diseases in France, by focusing on temporal and geographical trends of the most serious of them: pneumococcal meningitis (PM). An initial study of PMs temporal dynamics over the 2011-2014 period assessed the impact of conjugate vaccines’ introduction. Statistical modeling techniques were used for time series analysis. The results confirm the effects found in literature: a reduction of vaccine serotypes PMs but at the same time an increase of PMs, due to non-vaccine serotypes (effect of “serotype replacement”). Therefore, the first benefit of vaccine introduction at population scale has been observed no less than 11 years after PCV7 introduction, and then principally after PCV13 was introduced in 2010, with a 25% decrease in PMs in 2014. The geographic component was then implemented to analyze the role of vaccine coverage in annual PM variability between geographic units over the 2001-2016 period. Results confirm the effectiveness of both vaccine compositions on vaccine serotypes PMs and suggest homogeneity of this effect among geographic units. Conversely the serotype replacement has been confirmed only after the first vaccine composition was introduced and presents a variable and heterogeneous geographical repartition. Variability in vaccine coverage among geographic units doesn’t explain the differences in PMs, which could suggest the role of others factors such as demographic density. Finally, a dynamic modeling capable of taking into consideration fundamental aspects of pneumococcus transmission and infection mechanisms not integrated in static modeling has been proposed in order to predict the impacts of different vaccination strategies for 65+ adults and therefore assess their cost-utility ratios.


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