La drosophile transgénique HLA-B27 : un nouveau modèle pour l'étude des spondyloarthrites

par Benjamin Grandon

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Maxime Bréban et de Sébastien Gaumer.

Soutenue le 15-10-2018

à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Structure et Dynamique des Systèmes Vivants (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....) , en partenariat avec Infection et inflammation chronique (2IC) (laboratoire) , Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (établissement opérateur d'inscription) et de Infection et inflammation chronique (laboratoire) .

Le président du jury était Elisabeth Petit-Teixeira.

Le jury était composé de Maxime Bréban, Sébastien Gaumer, Elisabeth Petit-Teixeira, Rik Lories, Michèle Crozatier, Nathalie Davoust nataf.

Les rapporteurs étaient Rik Lories, Michèle Crozatier.


  • Résumé

    Les spondyloarthrites (SpA) sont des maladies inflammatoires chroniques articulaires qui se caractérisent par des atteintes de la colonne vertébrale et des articulations périphériques, en particulier des enthèses, souvent associées à des manifestations extra-articulaires telles que le psoriasis, l’uvéite, ou l’inflammation intestinale. Ces maladies complexes possèdent une forte composante génétique dominée par l'antigène HLA-B27 du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I), présent chez plus de 80% des patients atteints de SpA. Découverte il y a 45 ans, l'association entre HLA-B27 et le développement des SpA reste inexpliquée. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer cette association au niveau moléculaire. Cependant, la plupart se heurtent à des incohérences expérimentales qui semblent les invalider. Pour élucider les mécanismes moléculaires pathogènes liés au HLA-B27, nous avons utilisé une nouvelle approche. Drosophila melanogaster est un puissant modèle génétique qui a permis des avancées considérables dans la compréhension de nombreuses fonctions des cellules de métazoaires, ainsi que dans la description des processus cellulaires et moléculaires de nombreuses pathologies humaines. Nous avons établi plusieurs lignées de drosophiles transgéniques pour des formes d’HLA-B associées aux SpA ou pour une forme non associée à la maladie, ainsi que pour la chaîne invariante du CMH-I, la β2m humaine (hβ2m). L'expression des formes associées à la maladie, exclusivement en présence de la hβ2m, dans l'aile et dans l'œil de la drosophile conduit à l'apparition de deux phénotypes spécifiques. Mes résultats ont permis de mettre en évidence que le phénotype de perte des veines transversales de l’aile était associé à une perturbation de la signalisation par la voie des Bone Morphogenetic Protein (BMP). Cette perturbation est associée à une co-localisation de HLA-B27 avec le récepteur BMP de type I, Sax. Nos résultats préliminaires obtenus dans les cellules de patients atteints de SpA suggèrent l’existence d’une co-localisation analogue d’HLA-B27 avec le récepteur ALK2, orthologue de Sax. L'ensemble de nos résultats plaide en faveur d’un rôle pathogène de HLA-B27 passant par une dérégulation de la voie BMP à l’intersection des voies de l’ossification et de l’inflammation et pourrait donc s’appliquer à la physiopathologie des SpA.

  • Titre traduit

    The transgenic Drosophila HLA-B27 : a new model for the study of spondyloarthritis


  • Résumé

    Spondyloarthritis (SpA) is a chronic inflammatory rheumatic disorder characterized by joint manifestations affecting the spine, peripheral joints and entheses, as well as extra-articular manifestations such as psoriasis, uveitis, or intestinal inflammation. This complex disorder has a strong genetic component dominated by the HLA-B27 antigen of the major histocompatibility complex class I (MHC-I), which is present in more than 80% of SpA patients. Discovered 45 years ago, the association between HLA-B27 and SpA development remains unexplained. Several hypotheses have been proposed to explain this association at the molecular level, but all face experimental inconsistencies that seem to invalidate them. Therefore, it appeared to us essential to elaborate new and yet unexplored approaches in order to better understand the molecular role of HLA-B27 in SpA development. Drosophila melanogaster is a powerful genetic model that has led to considerable advances in understanding numerous functions of metazoan cells, as well as in describing the cellular and molecular processes of many human pathologies. To elucidate the molecular pathogenic mechanisms associated with HLA-B27, we have established several transgenic Drosophila lines for SpA-associated and non-associated of HLA-B alleles, as well as for the MHC-I invariant chain, the human 2-microglobulin (hβ2m). Expression of the HLA-B27 alleles, in the presence of hβ2m, in the Drosophila wing and eye led to two specific phenotypes. The crossveinless wing phenotype is due to a disturbance in the Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling pathway. Interestingly, this misregulation is associated with a co-localization of HLA-B27 and the BMP type I receptor named Sax. Our preliminary results obtained in SpA patient cells suggest that HLA-B27 also colocalizes with ALK2 receptor, which is ortholog to Sax. Altogether, our results suggest that the pathogenic role of HLA-B27 in SpA may depend on a BMP signaling misregulation at the crosstalk between ossification and inflammation.


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