Thèse soutenue

Cellules T CD4 folliculaires Tuteur CD8 Précurseurs précoces de la mémoire : un voyage initiatique à la frontière du territoire des cellules B

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Auteur / Autrice : Maisa Abduh
Direction : Yassine Taoufik
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 01/10/2018
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie des maladies virales, auto-immunes, hématologiques et bactériennes (Fontenay-aux-Roses, Hautes-de-Seine ; 2015-....)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Antoine Dürrbach
Examinateurs / Examinatrices : Yassine Taoufik, Antoine Dürrbach, Nabila Seddiki, Guislaine Carcelain, Bruno Canque, Deniz Durali
Rapporteurs / Rapporteuses : Nabila Seddiki, Guislaine Carcelain

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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Les lymphocytes T CD8+ spécifiques de l'antigène sont impliqués dans la réponse immunitaire adaptative et jouent un rôle essentiel dans la protection de l'hôte contre l'infection par des pathogènes intracellulaires. Cette protection de longue durée dépend de la génération de réponses lymphocytaires T CD8+ mémoires, hautement fonctionnelles en termes de fréquence et de fonctionnalité, après réinfection.Après présentation de l'antigène, une cellule T CD8 naïve subit une forte expansion clonale, générant une population hétérogène de cellules activées qui est dominée, au sommet de l'expansion, par des effecteurs CD8 de courte durée (SLEC). Cette expansion est suivie d'une phase de contraction massive par apoptose. Quelques cellules survivent à cette phase de contraction et finissent par se différencier en cellules mémoire hautement compétentes. Les processus par lesquels et le moment où se différencient les précurseurs de mémoire (MPECs) restent largement inconnus, tout comme les étapes ultérieures de leur maturation en cellules mémoire pleinement fonctionnelles. Les signaux d'aide provenant des cellules T CD4+ sont clairement requis tout au long du processus de maturation des MPEC.Notre équipe a montré que les lymphocytes T CD4+ régulateurs FoxP3+ (Tregs) favorisent la maturation des MPEC en limitant l'exposition à l'IL-2 et en fournissant des signaux inhibiteurs, mais ce n'est probablement qu'une facette de l'aide complexe et multiforme apportée par les cellules T CD4+ au MPEC. Les Tregs agissent sur des MPEC préexistants. Les réponses mémoire B et CD8+ partagent des caractéristiques communes, telles que l'expression du facteur de transcription Bcl-6. Les lymphocytes T CD4+ folliculaires (Tfh) sont les principaux producteurs de la cytokine IL-21. Bien que les mécanismes par lesquels les Tfh induisent l’expression de Bcl-6 dans les cellules B doivent être clarifiés, ils pourraient inclure l’IL-21 et l’interaction CD40-CD40L.Dans ce projet de thèse, nous avons étudié le rôle potentiel des Tfh dans l'initiation de la différenciation mémoire T CD8+, dans des modèles de souris transgéniques permettant une déplétion transitoire et sélective des Tfh, infectées par la bactérie recombinante Listeria monocytogenes-OVA.Nous avons montré que dès 2 jours après l'infection, les MPECs très précoces peuvent être identifiés par l’expression du récepteur de chimiokine CXCR5. Ces précurseurs précoces, qui ont un phénotype effecteur, se développent et migrent temporairement à la jonction des zones T et B, où ils interagissent avec les Tfh puis perdent leur expression CXCR5.Cette interaction avec les Tfh, considérés jusqu'à présent comme des auxiliaires exclusifs des cellules B, est nécessaire pour que les MPECs CD8+ deviennent des cellules mémoire compétentes sensibles à l'IL-21, capables de générer des réponses effectrices secondaires efficaces.Cette étude dévoile les premières étapes cruciales dans la génération de la mémoire CD8+, identifie CXCR5 comme le premier marqueur connu des MPECs CD8+, révèle l’implication fondamentale des Tfh dans le CD4 help et indique une coordination possible, via les Tfh, entre les voies de différentiation mémoire CD8+ et B. Ces résultats peuvent avoir des implications pour la conception du vaccin et de l'immunothérapie.