Développement et évaluation d'agents de contraste pour détecter la maladie d'Alzheimer par IRM : coloration par le Gadolinium et nanocorps ciblant les protéines Aβ et Tau

par Clémence Dudeffant

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Marc Dhenain.

Le président du jury était Michel Bottlaender.

Le jury était composé de Marc Dhenain, Michel Bottlaender, Claire Paquet, Eva Jakab-Toth, Mathieu Santin, Jean-Sébastien Raynaud.

Les rapporteurs étaient Claire Paquet, Eva Jakab-Toth.


  • Résumé

    L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) est devenue un outil incontournable en recherche biomédicale. Le développement d’outils de neuroimagerie pour le petit animal est primordial pour valider des hypothèses biologiques et tester l’efficacité de nouvelles thérapies. Dans le contexte de la maladie d’Alzheimer (MA), l’utilisation d’IRM à haut champ magnétique permet l’imagerie des plaques amyloïdes, signature moléculaire de cette pathologie. Cependant, seule une faible proportion de ces lésions sont détectées et aucune méthode de neuroimagerie ne permet actuellement d’imager les dégénérescences neurofibrillaires, deuxième signature microscopique de la MA. Dans cette thèse, deux méthodes complémentaires, utilisant différents agents de contraste à base de Gadolinium (Gd), ont été étudiées pour améliorer la détection des plaques amyloïdes par IRM. La première partie de cette thèse s’est intéressée à la méthode du « Gd- staining ». Une étude comparative réalisée sur différents modèles murins d’amyloïdose et sur des primates non-humains, a permis de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la détection des plaques amyloïdes grâce à cette technique. Également, nous avons montré pour la première fois qu’il est possible d’imager les lésions Aβ humaines, en post mortem, par Gadolinium-staining. La deuxième partie de cette thèse s’est intéressée au développement d’agents de contraste vectorisés, ciblant spécifiquement les lésions de la MA. Ces molécules seraient capables de traverser spontanément la barrière hémato-encéphalique, principale limite au développement de molécules à visée cérébrale, et permettraient de cibler spécifiquement les deux lésions caractéristiques de la MA. Ces propriétés font de ces molécules de outils potentiels intéressants pour l’imagerie cérébrale de la MA.

  • Titre traduit

    Development and Evaluation of Contrast Agents to Detect Alzheimer's Disease by MRI : Gadolinium Staining and Nanobodies Targeting Amyloid β and Tau Proteins


  • Résumé

    Magnetic resonance imaging (MRI) has become a key tool for both clinical and preclinical research. Developing innovative neuroimaging techniques specifically designed for small animal models is therefore crucial to validate biological hypotheses and screen new drugs. Amyloid plaques and neurofibrillary tangles are the major lesions characterizing Alzheimer’s disease (AD) and intensive research has been carried out in order to enable the accurate detection of amyloid plaques using high-field MRI. However, only a small portion of plaques are spontaneously detected by MRI and no method is so far available for neurofibrillary tangles imaging. Here, we develop two contrast-enhanced MRI techniques to improve amyloid plaques detection using high-field MRI. The first part of this work focuses on Gadolinium-Staining for amyloid plaques detection by MRI. We performed a comparative study between mice model of amyloi-dosis and non-human primate models, which al-lowed us to gain a better understanding of the origin of the contrast induced by amyloid plaques when performing contrast-enhanced MRI. We also showed for the first time that Gd-stained MRI is able to detect amyloid plaques in human-AD brain tis-sues. The second part of this manuscript describes two novel single-domain antibodies (VHHs or nano-bodies) that are able to specifically recognize and bind amyloid plaques or neurofibrillary tangles. The detection of intracerebral targets with imaging probes is challenging due to the non-permissive nature of the blood-brain barrier. Interestingly, VHH exhibiting a basic isoelectric point are able to transmigrate across the blood-brain barrier, thus making them promising tools for in vivo imaging of AD’s lesion at high-field MR.


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