Mise au point de modèles animaux pour étudier la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et le rôle du méthotrexate dans la tolérisation

par Samuel Bitoun

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Xavier Mariette.

Le président du jury était Bernard Maillère.

Le jury était composé de Xavier Mariette, Bernard Maillère, Jacques Morel, Natacha Bessis, Christophe Richez.

Les rapporteurs étaient Jacques Morel, Natacha Bessis.


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune (MAI) dans laquelle des anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) sont un outil diagnostique très spécifique. L’un des traitements clé de la PR est le méthotrexate (MTX). En plus de son action directe sur la maladie il renforce l’effet des anti-TNF alpha (aTNF). Ceci pourrait passer par une prévention de la formation d’anticorps anti-médicaments dirigés contre les aTNF ce qui leur fait perdre leur efficacité.Nous avons développé un modèle macaque pour reproduire la maladie humaine par immunisation avec des peptides citrullinés dans le contexte d’un facteur génétique favorisant la PR : l’épitope HLA partagé. L’immunisation de macaques avec divers peptides citrullinés en utilisant un boost intra-articulaire a déclenché une réponse T et B anti-citrulline et a entraîné une mono-arthrite chronique.Le rôle du MTX sur l’immunogénicité des aTNF a été étudié sur un modèle de souris autoimmunes, les souris BAFF transgéniques (tg) qui présentent une MAI. L’utilisation du MTX juste avant l’injection d’aTNF a permis de prévenir l’immunisation contre ce médicament uniquement chez ces souris BAFFtg et pas chez des souris sauvages ou chez des macaques. Nous avons démontré que ces souris BAFFtg surexprimaient CD73, ce qui permettait une sécrétion accrue d’adénosine et de cellules B régulatrices sous l’effet du MTX. L’interaction entre BAFF et le méthotrexate a été confirmée chez l’homme dans la cohorte ABIRISK : le MTX prévient plus efficacement l’immunogénicité chez les patients avec des taux de BAFF élevés.En conclusion, nous avons mis au point deux nouveaux modèles animaux permettant de mieux comprendre la physiopathologie de la PR et d’optimiser l’utilisation des traitements biologiques qui s’étend dans tous les domaines de la médecine.

  • Titre traduit

    Development of new animal models to study the pathophysiology of RA and the role of methotrexate-induced tolerance


  • Résumé

    Title : Development of new animal models to study the pathophysiology of RA and the role of methotrexate-induced tolerance.Keywords : Rheumatoid arthritis, shared epitope, ACPA, immunogenicity, methotrexate, TNF inhibitorsAbstract: Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease (AID) where antibodies directed against citrullinated peptides (ACPA) are highly specific for the diagnosis. One of the key treatments of RA is methotrexate. It has an action on both the disease and reinforces the effect of second line TNF inhibitors (TNFi). MTX might act via prevention of anti-drug antibodies (ADAb) directed against TNFi that are implicated in loss of efficacy of TNFi. We have developed a macaque model to recapitulate the human disease by immunization with citrullinated peptides in the context of a genetic factor favoring RA: the shared epitope on the HLA. Immunization of macaques with citrullinated peptides and intra-articular boost cause an anti-citrulline T and B cell response and a chronic monoarthritis.The role of MTX-induced tolerance against TNFI has been studied in autoimmune BAFF transgenic (tg) mice using MTX just before treatment with TNFi we were able to prevent ADAb formation in BAFFtg mice and not wild type mice or macaques. We identified that BAFFtg mice expressed elevated CD73 leading to more adenosine and regulatory B cells as actors in MTX-induced tolerance. This MTX-BAFF interaction was further confirmed in humans in the ABIRISK cohort where MTX was more efficient to prevent ADAb formation in RA patients with elevated BAFF levels.Setting up two new animal models allows better understanding of RA pathophysiology and better use of biologics that extend to other domains of medicine.


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