Nanoparticules pour la radiothérapie et protonthérapie : internalisation et localisation dans les cellules humaines et impact sur les effets d’irradiation

par Vladimir Ivosev

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Sandrine Lacombe.

Soutenue le 31-08-2018

à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Institut des sciences moléculaires d'Orsay (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .

Le président du jury était Sylvie Chevillard.

Le jury était composé de Sandrine Lacombe, Sylvie Chevillard, François Lux, Stéphane Roux, Jonathan A. Coulter.

Les rapporteurs étaient Muriel Barberi-Heyob, François Lux.


  • Résumé

    La radiothérapie est l'une des principales modalités de traitement du cancer. Néanmoins, son utilisation est limitée du fait des dommages induits dans les tissus sains et de la radiorésistance de certains cas. En vue d’améliorer le ciblage tumoral et l'efficacité du traitement, des améliorations sont nécessaires. L'une des améliorations proposées est l'utilisation de nanoparticules composées d'éléments à nombre atomique élevé qui présentent la propriété d’amplifier l’effet des rayonnements ionisants. Les nanoparticules d'or constituent un des agents les plus prometteurs en raison de leur faible toxicité et de la possibilité d’y lier des molécules en surface. L’efficacité de petites nanoparticules d'or fonctionnalisées avec du DTDTPA (< 3 nm) a été prouvée. En revanche, peu de données existent quant au lien entre ces effets d’amplification et la dynamique d’internalisation et leur localisation dans les cellules.Ce travail a porté sur l’étude de la dynamique d'internalisation et d’excrétion de ces nanoparticules, ainsi que sur leur localisation dans différentes lignées cellulaires cancéreuses et dans les fibroblastes humains. Une tentative de corrélation entre les effets d’irradiation et ces données est proposée.Les résultats obtenus dans ce travail montrent que la dynamique d'absorption et d'excrétion, ainsi que les voies prédominantes d'internalisation des nanoparticules d'or, dépendent fortement de la lignée cellulaire. La quantité d'or internalisée résultant de ces mécanismes varie également. Ces mécanismes d’internalisation impactent la localisation des nanoparticules dans les différents organites subcellulaires, conséquence des voies spécifiques d'internalisation. Enfin un lien est proposé entre localisation intracellulaire des nanoparticules d'or et leur localisation avec les organites subcellulaires.En conclusion, ces résultats indiquent que l'efficacité des nanoparticules dépend de la lignée cancéreuse à traiter. Même si des expériences in vivo restent nécessaires à la validation de ces résultats, ce travail propose des méthodes originales qui permettent de caractériser et prévoir rapidement l’effet des agents sur les cellules.

  • Titre traduit

    Nanoparticles for radiotherapy and protontherapy : internalization and localization in human cell lines and impact on radiation effects


  • Résumé

    Radiation therapy is one of the main modalities for cancer treatment. However, its use is limited due to damage induced in healthy tissues and radioresistance in some cases. However, improvements are needed to improve tumor targeting and treatment effectiveness. One of the proposed improvements is the use of nanoparticles composed of high-atomic number elements that have the property of amplifying the effect of ionizing radiation. Gold nanoparticles are one of the most promising agents, because of their low toxicity and the possibility of binding molecules on their surface. The effectiveness of small gold nanoparticles functionalized with DTDTPA (< 3 nm) has been proven. However, little data exists on the link between the amplification effects in respect to the internalization dynamics and their location in cells. This work focused on studying the internalization and excretion dynamics of these nanoparticles, as well as their location in different cancer cell lines and in human fibroblasts. An attempt to correlate the radiation effects with these data is proposed. The results obtained in this work show that the dynamics of absorption and excretion, as well as the predominant internalization pathways of gold nanoparticles, strongly depend on the cell line. The amount of internalized gold, resulting from these mechanisms, also varies. These internalization mechanisms impact the localization of nanoparticles in the various subcellular organelles, due to the specific internalization pathways. Finally, a link is proposed between the intracellular localization of gold nanoparticles and their colocalization with subcellular organelles.In conclusion, these results indicate that the effectiveness of nanoparticles depends on the cancerous line that is treated. Although in vivo experiments are still needed to validate these results, this work proposes original methods for rapid characterization and prediction of the effects of agents on cells.


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