Etude de la réponse des lymphocytes T spécifiques de l’hormone humaine H2-relaxine et de modifications non-naturelles : perspectives pour la réduction de l’immunogénicité des protéines et peptides thérapeutiques

par Aurélien Azam

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Bernard Maillere.

Le président du jury était Marc Pallardy.

Le jury était composé de Bernard Maillere, Sébastien Lacroix-Desmazes, Sylvie Fournel, Corinne Tanchot, Catherine Prades.

Les rapporteurs étaient Sébastien Lacroix-Desmazes, Sylvie Fournel.


  • Résumé

    Ce projet a accompagné le développement pré-clinique de l'hormone humaine Relaxine-2 (Rln2) ayant induit des anticorps durant des essais cliniques, il est axée autour de 2 problématiques : (1) comprendre son immunogénicité, (2) étudier l’impact de modifications chimiques sur l’immunogénicité afin d'augmenter sa stabilité.Compte tenu du rôle des lymphocytes T CD4 dans les réponses immunitaires, la fréquence de cellules T spécifiques de la Rln2 dans un large panel de donneurs sains a été estimée et a permis d’expliquer le développement d’anticorps anti-Rln2. La cartographie des épitopes T a ensuite identifié les zones portant son immunogénicité. Puis, 6 modifications chimiques (acide aminé D, acide aminé isobutyrique, peptoïde, N-méthylation, C-méthylation et réduction de la liaison peptidique) utilisées pour augmenter la demi-vie ont été introduites à la plupart des positions d’un peptide hautement immunogène. La reconnaissance par des cellules T, la liaison aux molécules de présentation et la capacité à induire des lymphocytes T CD4 ont été étudiées pour les peptides analogues modifiés. La plupart des modifications se sont révélées être très efficaces pour minimiser les propriétés immunogéniques.Ce projet de thèse se situe donc à la croisée des chemins entre l’acquisition de connaissances nouvelles en immunologie et leur application dans des processus de conception et de gestion des risques de peptides thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Study of the response of human hormone H2-relaxin-specific T-cells and non-natural modifications : perspectives for the reduction of the immunogenicity of therapeutic proteins and peptides


  • Résumé

    This project has accompanied the pre-clinical development of the human hormone Relaxin-2 (Rln2) that induced antibodies during clinical trials, it focuses on two issues: (1) to understand its immunogenicity, (2) to study the impact of unnatural modifications on immunogenicity to increase its stability.Given the role of CD4 T-cells in immune responses, the frequency of Rln2-specific T-cells in a large panel of healthy donors was estimated, and explained the development of anti-Rln2 antibodies. The T epitope mapping then identified the areas responsible for its immunogenicity. Then, 6 unnatural modifications (D amino acid, amino isobutyric acid, peptoid, N-methylation, C-methylation & reduced peptide bond) used to increase the half-life were introduced at most positions of a highly immunogenic peptide. T-cell recognition, binding to HLA molecules and the ability to induce CD4 T-cells were studied for modified analog peptides. Most of the modifications were very effective in minimizing immunogenic properties.This thesis project is at the crossroads between the acquisition of new knowledge in immunology and its application in the process of design & risk management of therapeutic peptides.



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