Optimisation des propriétés théranostiques de l’émulsion de chimio-Lipiodol utilisée pour la chimio-embolisation de l'hépatocarcinome.

par Frédéric Deschamps

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Thierry Debaere et de Angelo Paci.

Le président du jury était Michel Ducreux.

Le jury était composé de Thierry Debaere, Angelo Paci, Michel Ducreux, Boris Guiu, Valérie Vilgrain, Laurence Moine, Eric Vibert, Alban Denys.

Les rapporteurs étaient Boris Guiu, Valérie Vilgrain.


  • Résumé

    La chimio-embolisation hépatique (CHE) est recommandée pour le carcinome hépatocellulaire (CHC) non curable. L'utilisation de plateformes de release au cours des CHE permet la libération lente de la chimiothérapie dans les artères tumorales et l'exposition prolongée des cellules tumorales tout en minimisant les effets systémiques. L’émulsion lipiodolée est l'une des plateformes les plus couramment utilisées pour la CHE du CHC. Cependant, la libération de chimiothérapie se produit trop rapidement car les émulsions lipiodolées sont très instables Tout d'abord, nous avons démontré qu’une meilleure stabilité (utilisation d’un tensioactif synthétique comme émulsifiant) améliore les propriétés thérapeutiques de l'émulsion lipiodolée dans un modèle de lapin porteur de tumeurs VX2. Une revue de la littérature indique également que l'émulsion lipiodolée doit être de type eau dans l'huile (w/o) pour une meilleure sélectivité tumorale. Ensuite, nous avons analysé les paramètres techniques qui formulent des émulsions w/o avec la meilleure stabilité et sans émulsifiant supplémentaire. Nous avons constaté que l'incorporation progressive de la chimiothérapie dans le Lipiodol aboutit à un type d’émulsion w/o beaucoup plus prévisible et à une plus grande stabilité. Nous avons également constaté qu’un ratio volumique élevé Lipiodol / chimiothérapie est un paramètre important pour la stabilité de l’émulsion. Ensuite, nous avons développé un nouveau concept d'émulsion pour CHE qui utilise des nanoparticules d'acide polylactique-co-glycolique (PLGA) (Nps) pour stabiliser le Lipiodol et la chimiothérapie (Emulsion de Pickering). L'analyse in-vitro a démontré que l'émulsion de Pickering est la seule plateforme de release (versus émulsion lipiodolée ou billes chargées) qui permet une libération lente et complète de diverses chimiothérapies (doxorubicine, irinotécan, oxaliplatine) mais aussi d'anticorps (anti-CTLA4), ce qui fait de l'émulsion Pickering une plateforme de release universelle, non seulement pour la CHE mais aussi pour l'immunothérapie intra-artérielle. Enfin, la CHE avec de l'oxaliplatine a été réalisé dans un modèle de lapin porteurs de tumeurs VX2 pour comparer l'émulsion de Pickering et l'émulsion lipiodolée. Grâce à son release lent, l'émulsion de Pickering a considérablement diminué l'exposition systémique, mais également augmenté de manière significative le ratio tumeur / foie de l'exposition à l’oxaliplatine.

  • Titre traduit

    Optimization of the theranostic properties of the Lipiodol-emulsion used for liver trans-arterial chemo-embolization of hepatocellular carcinoma.


  • Résumé

    Liver Trans-Arterial Chemo-Embolization (TACE) is recommended for non-resectable, intermediate Hepatocellular carcinoma (HCC). The use of drug delivery platforms during TACE allows slow release of chemotherapy into the tumors’ arterial supply and prolonged exposure of the tumor cells while minimizing systemic exposures. Lipiodol-emulsion is one of the most widely used drug delivery platforms for TACE of HCC. However, the release of chemotherapy occurs very rapidly because Lipiodol-emulsions have poor stability. First, we have demonstrated that high stability (using synthetic surfactant as emulsifier) improves the therapeutic properties of Lipiodol-emulsion in a VX2-tumor rabbit model. A literature review also indicates that Lipiodol-emulsion must be water-in-oil (w/o) for better tumor’ uptakes. Next, we analyzed technical parameters that formulate in-vitro w/o emulsions with better stability without any additional emulsifier. We found that progressive incorporation of chemotherapy in the Lipiodol results in much more predictable w/o type and higher stability and that higher ratio of Lipiodol/chemotherapy is also a critical parameter for stability. Then, we develop a new concept of emulsion for TACE that uses Polylactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticles (Nps) to stabilize Lipiodol and chemotherapy (Pickering-emulsion). In-vitro analysis demonstrated that Pickering-emulsion is the only drug delivery system (versus Lipiodol-emulsion and drug eluding beads) that allows slow and complete release of various chemotherapies (doxorubicin, irinotecan, oxaliplatin) but also of antibodies (anti-CTLA4), making Pickering-emulsion an universal carrier, not only for TACE but also for trans-arterial immunotherapy. Finally, TACE with oxaliplatin were performed in a VX2-tumor rabbit model to compare in-vivo Pickering-emulsion and Lipiodol-emulsion. Thanks to its slow drug release, Pickering-emulsion significantly decreased the systemic exposure but significantly increased the tumor/liver ratio oxaliplatin exposure.


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