Effects of co-exposure of marine lipophilic biotoxins on the intestinal barrier, bioactivation and molecular modes of action

par Jimmy Alarcan

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Valérie Fessard et de Alfonso Lampen.

Soutenue le 15-05-2018

à Rennes 1 , dans le cadre de Biologie-Santé , en partenariat avec Universite Bretagne Loire (ComuE) et de ANSES. Fougères (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Effets combinés de biotoxines marines sur la barrière intestinale : bioactivation et mécanismes moléculaires d'action


  • Résumé

    Les phycotoxines lipophiles sont des métabolites secondaires produits par certaines espèces phytoplanctoniques. Elles s'accumulent dans les mollusques filtreurs et peuvent provoquer une intoxication chez l'homme avec une grande variété de symptômes. Ce travail s’est attaché à mieux connaitre leur devenir chez l’homme et leurs effets après ingestion en apportant des données sur leur absorption intestinale et leur métabolisme hépatique puisque ces phénomènes affectent la quantité de toxine circulant dans l’organisme et donc la génération d’effets toxiques. En outre, plusieurs phycotoxines se retrouvent parfois simultanément dans les coquillages alors que les effets de ces mélanges sont encore méconnus. Quatre phycotoxines lipophiles, l'acide okadaïque (AO), la pecténotoxine-2 (PTX-2), la yessotoxine (YTX) et le spirolide (SPX-1), ont été sélectionnées. Le passage intestinal a été évalué à l’aide de cellules intestinales humaines Caco-2 mimant l’épithélium intestinal. Si des différences d’absorption ont été observées pour les 4 phycotoxines, nos résultats ont montré que l’épithélium intestinal était également capable de les renvoyer dans la lumière intestinale, limitant ainsi la quantité circulant dans l’organisme. De même, à l’aide d’extraits de foie, nous avons montré que la structure des 4 phycotoxines était modifiée, principalement par des réactions d'hydroxylation. Concernant les effets mélanges, l'ajout d'une autre toxine (PTX-2, YTX ou SPX-1) à l'AO entraîne des effets moins importants avec de faibles concentrations, et des effets additifs ou plus importants avec des concentrations plus élevées. Ces résultats apportent des données complémentaires pouvant servir à confirmer ou réviser les seuils réglementaires établis pour ces toxines.


  • Résumé

    Lipophilic phycotoxins are secondary metabolites produced by some phytoplankton species. They accumulate in filter-feeding molluscs and can cause intoxication in humans with a wide variety of symptoms. This work aimed at bringing better knowledge on their fate in humans and their effects after ingestion by providing data on their intestinal absorption and their hepatic metabolism since these phenomena affect the amount of toxin circulating in the body and therefore the generation of toxic effects. In addition, several phycotoxins are sometimes found simultaneously in shellfish while the effects of these mixtures are still unknown. Four lipophilic phycotoxins, okadaic acid (OA), pectenotoxin-2 (PTX-2), yessotoxin (YTX) and spirolide (SPX-1) were selected. The intestinal passage was evaluated using human intestinal Caco-2 cells mimicking the intestinal epithelium. If differences in absorption were observed for the 4 phycotoxins, our results showed that the intestinal epithelium was also able to send them back into the intestinal lumen, thus limiting the amount circulating in the body. Similarly, using liver extracts, we showed that the structure of the 4 phycotoxins was modified, mainly by hydroxylation reactions. For mixtures effects, the addition of another toxin (PTX-2, YTX or SPX-1) to OA results in lower effects at low concentrations, and additive or larger effects at higher concentrations. These results provide additional data that can be used to confirm or revise regulatory thresholds established for these toxins.


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