MUC/EGFR/IL17 et l’autophagie sont associés à la résistance de la chimiothérapie ou des thérapies ciblées dans les cancers du sein triple négatif.

par Christian Garbar

Thèse de doctorat en Médecine - STS

Sous la direction de Yacine Merrouche et de Frank Antonicelli.

Soutenue le 06-07-2018

à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences Fondamentales et Santé (Reims, Marne) , en partenariat avec (ICA-Derm-I-C) Immunodermatologie, Cytokines, Cancer (laboratoire) .

Le président du jury était Anne Marie-Cardine.

Le jury était composé de Armand Bensussan, Stéphanie Servagi-Vernat.

Les rapporteurs étaient Hélène Le Buhanec.


  • Résumé

    Le cancer du sein triple négatif (TN) est un cancer présentant des résistances aux agents de chimiothérapie. Malgré la forte expression de l’EGFR, il est aussi résistant aux anti-EGFR. Ces mécanismes de résistance ne sont pas connus.MUC1 est une protéine transmembranaire largement glycosylée. Sa fonction extracellulaire est impliquée dans la régulation des récepteurs membranaires dont l’EGFR. Comme les autres glycoprotéines membranaires, son unité extracellulaire (MUC1-N) peut moduler la réponse cellulaire immune par hypersialylation. Son unité intracellulaire (MUC1-C) possède des sites de phosphorylation impliqués dans plusieurs voies de signalisation telles que PI3K/AKT/mTOR ou RAS/RAF/MEK/ERK. Ces dernières régulent l’autophagie qui est un mécanisme de survie cellulaire associé à la résistance aux agents de chimiothérapie.Nous avons démontré que les TN présentaient des modifications quantitatives et qualitatives de l’expression de MUC1, altérant probablement les régulations des voies associées à MUC1/EGFR dont l’autophagie. L’activation de l’autophagie explique la résistance aux traitements des agents de chimiothérapie. L’IL17 est un facteur pro-inflammatoire secrété par du microenvironnement tumoral et associé également à la résistance des agents de chimiothérapie des TN, par activation de la voie MEK/ERK, suggérant son implication à activer l’autophagie.En conclusion, nos travaux permettent d’émettre l’hypothèse que l’inhibition de l’autophagie et/ou MUC1 et/ou IL17 pourrait augmenter la sensibilité aux traitements de chimiothérapie ou des thérapies ciblées dirigées contre les TN.

  • Titre traduit

    MUC1/EGFR/IL17 and autophagy are associated in the resistance of chemiotherapy or targeted therapy in triple negative breast cancer.


  • Résumé

    Triple negative breast cancer (TN) is often associated to chemioresistance. Moreover, despite an EGRF over-expression, TN is also resistant to anti-EGFR drugs. These resistance mechanisms are not known yet.MUC1 is a transmembrane broadly glycosylated protein. Its extracellular unit (MUC-N) is involved to membrane receptor regulations, as EGFR. As other membrane glycoproteins, MUC1 could modulate, by over-sialylation, the immune cellular response. Its intracellular unit (MUC-C) presents phosphorylation sites involved in numerous signal pathways such as PI3K/AKT/mTOR or RAS/RAF/MEK/ERK. Both pathways regulate autophagy which is a survival cellular mechanism associated to resistance of chemiotherapy drugs.We showed that TN presents quantitative and qualitative MUC1 alterations, likely associated with dys-regulation of autophagy/MUC1/EGFR pathways. The activation of autophagy explains the chemiotherapy resistance. IL17 is a proinflammatory interleukin secreted by the tumor microenvironment. In TN, IL17 is also associated to chemiorestistance throughout the MEK/ERK pathways, suggesting its involving activating autophagy.In conclusion, our work allows us to hypothesize that inhibition of autophagy and/or MUC1 and/or IL17 could be increase the sensibility to chemiotherapy or targeted therapies against TN.


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