Impact de l’interleukine-17 sur les cellules progénitrices intra-hépatiques au cours de la régénération et dans l’initiation tumorale du foie

par Imène Gasmi-Renault

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Fouad Lafdil.

Le président du jury était Mario Ollero.

Le jury était composé de Fouad Lafdil, Boris Julien, Laura Fouassier.

Les rapporteurs étaient Thierry Tordjmann, Sabine Colnot.


  • Résumé

    La persistance de la réponse inflammatoire dans le foie est la principale cause du développement des hépatopathies chroniques et de leur évolution vers le carcinome hépatocellulaire (CHC). Dans les maladies chroniques du foie, une accumulation de cellules progénitrices intra-hépatiques (CPIH) est observée et constitue une voie de régénération de secours dans le cas où la prolifération des hépatocytes résiduels est altérée. L’activation et la différenciation des CPIH est sous l’influence du microenvironnement inflammatoire avec un rôle prépondérant de l’immunité acquise. Parmi les lymphocytes, la présence de cellules Th17 et de l’interleukine-17 (IL-17) a été associée à la sévérité de nombreuses hépatopathies. Ainsi une activation incontrôlée des CPIH pourraient contribuer au développement du CHC, qui représente actuellement la quatrième cause de mortalité par cancer dans le monde. Les objectifs de ma thèse ont donc été d’étudier le rôle de la cytokine pro-inflammatoire IL-17 dans 1) la régénération hépatique à partir des CPIH et 2) l’initiation du CHC en favorisant la transformation des CPIH en cellules souches cancéreuses (CSC).1) Nous avons identifié une infiltration importante des cellules IL-17-positives à proximité des CPIH qui s’accumulent dans de nombreuses hépatopathies chroniques. Dans un modèle murin de régénération hépatique à partir de CPIH, les souris invalidées pour l’IL-17 présentent une diminution du nombre de CPIH associée à une réduction du recrutement des macrophages par rapport aux souris sauvages. Ainsi, nos résultats révèlent que l’IL-17 contribue à l’activation du compartiment des CPIH.2) Dans des foies cirrhotiques humains d’étiologies variées, nous avons révélé la présence de CSC CD133-positives dans le compartiment des CPIH. Dans ces foies prénéoplasiques, nous avons corrélé l’infiltration des cellules IL-17-positives avec la présence de CSC. Dans un modèle de greffe sous-cutanée de CPIH exprimant de façon constitutive l’IL-17, une croissance tumorale plus importante avec un phénotype plus agressif ont été observés. Enfin, le miRnome a révélé que la transformation des CPIH en CSC induite par l’IL-17 était associée à une réduction de 90% de l’expression du miR-122. A l’inverse, la surexpression du miR-122 réduit fortement la capacité d’auto-renouvellement des CPIH. Ces résultats suggèrent que des stratégies thérapeutiques inhibant l’IL-17 pourraient prévenir l’initiation des cancers hépatiques en empêchant la transformation des CPIH en CSC.

  • Titre traduit

    Role of IL-17 in hepatocellular carcinoma development from cancer stem cells


  • Résumé

    Persistent inflammatory response in the liver is the leading cause of hepatic injuries and their progression in hepatocellular carcinoma (HCC). An accumulation of liver progenitor cells (LPC) is observed in these chronic liver diseases and represent a rescue regenerative process when residual hepatocyte regeneration is impaired. Activation and differentiation of IPC is under the influence of inflammatory microenvironment with a prominent role of adaptive immunity. Among the lymphocyte population, the presence of Th17 cells and interleukin-17 (IL-17) was associated with the severity of liver diseases. Uncontrolled LPC activation contribute to the development of HCC, which currently represents the fourth leading cause of cancer death in the world.The aim of the work was to study the role of the pro-inflammatory cytokine IL-17 in 1) hepatic regeneration from LPC and 2) the initiation of HCC by promoting the transformation of LPC into cancer stem cells (CSC).1) We have identified a significant infiltration of IL-17 producing cells near accumulated LPC in many chronic liver diseases. In a mouse model of hepatic regeneration from LPC, invalidation of IL-17 in mice induced a decrease in the number of LPC associated with a reduction in macrophage recruitment compared to wild-type mice. Thus, our results reveal that IL-17 contributes to the activation of the LPC compartment.2) In human cirrhotic livers of various etiologies, CD133-positive CSC were detected near the LPC and in these preneoplastic stages, we correlated infiltration of IL-17-positive cells with the presence of CSC. In an ectopic transplantation model of constitutive IL-17-expressing LPC enhances tumor expansion with an aggressive phenotype. Finally, the miRnome revealed that IL-17-mediated transformation of LPC into CSC was associated with a 90% decrease in miR-122 expression. Contrastingly, overexpression of miR-122 strongly reduced transformed LPC self-renewal capacities. These data suggest that therapeutic strategies based on IL-17 inhibition could prevent the initiation of liver cancers by preventing the transformation of LPC into CSC.

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