Utilisation de dérivés cellulaires d'origine cardiaque au cours de l’ischémie reperfusion et du remodelage post-ischémique

par Romain Gallet de Saint-Aurin

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Bijan Ghaleh-Marzban.

Soutenue le 14-12-2018

à Paris Est , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....) , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale (laboratoire) .

Le président du jury était Alain Berdeaux.

Le jury était composé de Bijan Ghaleh-Marzban, Chantal Boulanger, Emmanuel Teiger.

Les rapporteurs étaient Fabrice Prunier, Jérôme Roncalli.


  • Résumé

    Les maladies ischémiques du myocarde sont actuellement la principale cause de mortalité dans les pays développés. Malgré la diminution des délais de reperfusion et l’amélioration de la prise en charge médicale, la mortalité de l’infarctus du myocarde reste stable. Le développement de nouvelles solutions thérapeutiques reste donc nécessaire. Parmi ces nouveaux traitements, les dérivés cellulaires d'origine cardiaque (obtenues après mise en culture de fragments de biopsies) semblent prometteurs. Ces cellules sont obtenues à partir de biopsies myocardiques qui mises en culture vont spontanément s’organiser en cluster multicellulaires tridimensionnels appelés cardiosphères. La modification des conditions de culture permet ensuite d’obtenir une population de cellules uniques appelés cellules dérivés des cardiosphères (CDCs). Ces CDCs sont capables de diminuer la taille de l’infarctus dans l’infarctus constitué (études précliniques et cliniques) ainsi que dans l’infarctus aigu (ischémie reperfusion). Cependant plusieurs études réalisées chez le petit animal suggèrent que 1. Les cardiosphères pourraient avoir un potentiel thérapeutique supérieur à celui des CDCs et 2. Les exosomes sécrétés par les CDCs semblent être les médiateurs de leur effet, et l’injection des exosomes seuls pourraient permettre d’obtenir le même effet. Néanmoins, aucune étude n’a jusqu’à présent évalué les cardiosphères et les exosomes dans un modèle pre-clinique de gros animal. L’objectif de cette thèse sera donc de comparer les effets des cardiosphères, des CDCs et des exosomes sécrétés par les CDCs dans des modèles porcins d’ischémie reperfusion et d’infarctus constitué.Méthodes : Dans un premier temps, la technique de délivrance du traitement, la dose optimale et la sécurité seront évaluées ; dans un 2e temps des études randomisées contre placebo seront réalisées pour évaluer l’efficacité. Le modèle animal utilisé sera un modèle porcin d’un infarctus du myocarde reperfusé réalisé par occlusion de l’artère interventriculaire antérieure (après la première diagonale) par un ballon d’angioplastie. Pour les études d’ischémie reperfusion, les animaux seront traités 30 minutes après la reperfusion et suivi pendant 48 heures. Pour les études dans l’infarctus constitué, les animaux seront traités 4 semaines après l’infarctus puis suivi 4 semaines supplémentaires. L’efficacité sera évaluée par histologie (étendue du no-reflow et taille de l’infarctus) pour l’ischémie reperfusion, et par IRM (taille de la cicatrice et fonction ventriculaire gauche) pour l’infarctus constitué.Résultats attendus : nous espérons confirmer les résultats obtenus chez le petit animal à savoir démontrer une efficacité de cardiosphères supérieure à celle des CDCs, et une efficacité des exosomes au moins égale à celles des CDCs mais avec un profil de sécurité (notamment immunologique) supérieur.

  • Titre traduit

    Heart derived products for the treatment of ischemia-reperfusion injuries and adverse remodeling post myocardial infarction


  • Résumé

    Background: Ischemic heart disease is the first cause of death in western countries. Despite early reperfusion and improvement of medical care, myocardial infarction (MI) mortality remains constant. Therefore new treatments are desirable. Among those new treatments, heart derived cells (obtained from cardiac explants) are promising. Those cells are grown from cardiac explants which, in culture, will spontaneously self-organized in three-dimensional multicellular cluster named cardiospheres. When replated in adherent surface, those cardiospheres will yield to a population of single cells named cardiosphere-derived cells (CDCs). Allogenic CDCs have been shown to decrease infarct size both in convalescent MI (pre-clinical and clinical studies) and in ischemia-reperfusion. However several small animal studies suggest that 1. Cardiospheres may be more potent than CDCs and 2. CDC-secreted exosomes are likely to be the mediator of CDC effect and their injection may recapitulate the effect of CDCs. Nevertheless, no study has assessed the efficacy of cardiospheres and CDC-derived exosomes in a relevant pre-clinical large-animal model. We aim to compare the effect of cardiospheres, CDCs and CDC-derived exosomes in pig models of convalescent MI (adverse remodeling) and acute MI (ischemia reperfusion).Methods: First, delivery, optimal dose and safety will be optimized. Then, randomized placebo-controlled study will be performed to assess efficacy. For all studies, MI will be performed by balloon occlusion of the left anterior descending artery after the 1st diagonal. For the acute studies, pigs will be treated 30 minutes after reperfusion and followed for 48 hours. For the chronic studies, pigs will be treated 4 weeks after MI and followed for 4 additional weeks. Efficacy will be evaluated by histology (no-reflow and infarct size) for the acute studies and by MRI (scar size and left ventricular function) for the chronic studies.Expected results: we expect to confirm the results obtained in small animal models. Efficacy of cardiospheres may be better than CDCs, and exosomes should be at least as effective as CDCs but with a more favorable safety profile (especially immunological).


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