Rôle du stress oxydant dans la sénescence des fibroblastes pulmonaires au cours de la broncho-pneumopathie chronique obstructive

par Benjamin Even

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Jorge Boczkowski et de Maylis Dagouassat.

Le président du jury était Bernard Maitre.

Le jury était composé de Jorge Boczkowski, Maylis Dagouassat, Florence Debacq-Chainiaux.

Les rapporteurs étaient David Bernard, Laurent Plantier.


  • Résumé

    La broncho-pneumopathie obstructive chronique (BPCO) est une maladie pulmonaire fréquente se développant en réponse à des agressions environnementales, comme la fumée de cigarette. Un des mécanismes participant à cette pathologie est la sénescence des fibroblastes pulmonaires, qui est caractérisée, entre autres, par un arrêt irréversible des capacités de prolifération cellulaire. Cependant, les processus impliqués dans la sénescence au cours de la BPCO restent encore peu connus. Ainsi, l’objectif de ce travail de thèse a été d’examiner les mécanismes de la sénescence de fibroblastes pulmonaires dans la BPCO, en se focalisant sur le rôle des espèces réactive de l’oxygène (ERO), connues pour induire la sénescence cellulaire dans d’autres pathologies. Dans une première étude nous avons cherché à établir si l’hème-oxygénase 1 (HO-1), une protéine aux puissants effets antioxydants, pouvait prévenir la sénescence des fibroblastes de patients atteints de BPCO. Nous avons démontré, pour la première fois, que l’induction pharmacologique d’HO-1 permettait d’atténuer ce phénomène et que ceci était médié par une restauration de la fonction mitochondriale secondaire à une réactivation de la mitophagie. Dans une deuxième étude nous nous sommes intéressés aux phospholipases A2 solubles (sPLA2), enzymes très peu étudiées dans la BPCO et faisant partie du sécrétome inflammatoire associé à la sénescence. Nous avons démontré qu’une isoforme des sPLA2, la XIIA, est exprimée et sécrétée de manière plus importante dans les fibroblastes pulmonaires de patients BPCO par rapport aux témoins, et qu’elle induit à son tour la sénescence des fibroblastes via la production d’ERO. Ainsi, cette thèse a permis d’avancer dans la connaissance des mécanismes moléculaires de la sénescence des fibroblastes pulmonaires dans la BPCO, en mettant en exergue des rôles jusqu’alors peu connus des ERO.

  • Titre traduit

    Role of oxidative stress senescence of lung fibroblasts during Chronic Obstructive Pulmonary Disease


  • Résumé

    Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common lung disease that develops in response to environmental stress, such as cigarette smoke. One of the mechanisms involved in this pathology is the senescence of pulmonary fibroblasts, which is characterized, among other elements, by an irreversible arrest of cell cycle division. However, the processes involved in senescence during COPD remain poorly understood. Thus, the aim of this PhD work was to examine the mechanisms of senescence of lung fibroblasts in COPD, focusing on the role of reactive oxygen species (ROS), which are known to induce cellular senescence in other pathologic conditions. In a first study we investigated whether heme-oxygenase 1 (HO-1), a protein with strong antioxidant effects, could prevent the senescence of fibroblasts in patients with COPD. We demonstrated, for the first time, that pharmacological induction of HO-1 attenuated this phenomenon by a restoration of mitochondrial function thanks to reactivation of mitophagy. In a second study, we examined the effects of soluble phospholipases A2 (sPLA2), enzymes that are poorly studied in COPD and are part of the senescent-associated secretory phenotype. We demonstrated that the XIIA isoform of sPLA2 is expressed and secreted more importantly in pulmonary fibroblasts of COPD patients compared to controls, inducing in turn senescence of other fibroblasts via the production of ROS. Thus, this PhD work allowed to a better understanding of the molecular mechanisms of senescence of pulmonary fibroblasts in COPD, highlighting new roles of ROS in this process.

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