Maîtrise de la sélectivité par application de la technologie microfluidique à des réactions rapides concurrentes : application à la génération de carbénoïdes vinyliques et à la neutralisation d'agents chimiques de guerre.

par Baptiste Picard

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Julien Legros et de Isabelle Chataigner.

Soutenue le 18-12-2018

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....) (équipe de recherche) et de Université de Rouen Normandie (Etablissement de préparation de la thèse) .

Le président du jury était François-Xavier Felpin.

Le jury était composé de Stéphanie Descroix, Sami Lakhdar, Ludovic Jean.

Les rapporteurs étaient Mihaela Gulea, Jean-Christophe M. Monbaliu.


  • Résumé

    Le but de ces travaux est de mettre en application les caractéristiques particulières des microréacteurs en flux dans le cadre de la synthèse organique. Ces particularités sont expliquées dans l’avant-propos de ce manuscrit, afin de comprendre comment elles peuvent influencer le déroulement d’une réaction. La première partie de ces travaux de thèse concerne l’emploi des réacteurs microfluidiques pour la génération de carbénoïdes vinyliques hautement instables (avec des demi-vies souvent inférieures à la seconde), et leur emploi en synthèse. Même si des conditions de génération efficaces ont été mises au point, le piégeage d’électrophiles variés reste difficile en raison des cinétiques extrêmes mises en jeu. La seconde partie décrit la neutralisation d’agents de guerre chimique (CWA), avec une emphase sur la possibilité d’augmentation d’échelle et la sécurité. Des voies de neutralisation oxydantes ont été explorées sur des thioethers de type hémimoutardes (sulfures de 2-chloroéthyle), analogues de l’ypérite. La méthode développée offre une conversion en sulfoxyde quantitative, et ne produit que des effluents bénins à partir de réactifs disponibles et abordables. Cette méthode d’oxydation en flux a pu être extrapolée rapidement et facilement sur une quantité importante d’hémimoutarde (25g), et couplée à une analyse RMN en ligne. L’applicabilité de cette méthode à des phosphonothioates a également été envisagée. Constituants majoritaires de la série V, ces molécules organophosphorés neurotoxiques peuvent également être neutralisées par l’oxydation sélective d’un atome de soufre. Pour réaliser cette étude, une nouvelle voie d’accès au motif phosphonothioate a été explorée avec succès. Ceci a permis la synthèse du PhX (analogue phénylé proche du VX), ainsi que d’autres analogues pertinents de la série V. Cette méthode offre un rendement élevé à une échelle adaptée au laboratoire, et permet un accès très rapide au produit final. La réactivité de ces modèles a ensuite pu être évaluée vis-à-vis de divers oxydants. Une méthode unique n’a pour le moment pas pu être développée, mais la compréhension plus poussée des mécanismes oxydants impliqués dans ces processus pourrait permettre de répondre prochainement à ce défi.

  • Titre traduit

    Control of selectivity by application of microflow technology to fast competitive reactions : applications to vinylic carbenoids generation and sulfur containing CWA neutralization


  • Résumé

    The goal of this work was to put in application the unmatched properties of fluidic microreactors in the field of organic synthesis. Those particular properties are discussed in this document, in an attempt to rationalize their effects on reaction courses. The first part of this work is dedicated to exploiting unstable vinylic carbenoids as nucleophiles despite their very short half-lives (often inferior to the second). Even if some results show efficient trapping of those elusive intermediates, applicability in synthesis remains very limited because of the extreme nature of the kinetics involved. The second part describes the application of microreactors to neutralization of chemical warfare agent (CWA) with an emphasis on scalability and safety. Oxidative neutralization pathways were explored on half-mustard thioethers (2-chloroethyl sulfides), as yperite simulants. The developed method allows their full conversion to sulfoxides, and only produces non-toxic effluents. This oxidative method was easily scaled up to 25g of half-mustard, and was successfully coupled with an in-line NMR analysis.Effectiveness of this method on phosphonothioates was also explored. These neurotoxic organophosphorus molecules, which are the majority constituents of the V series, can also be neutralized by the selective oxidation of a sulfur atom. To perform this study, a new pathway to phosphonothioate moiety was successfully explored. This allowed a new synthetic path for PhX (a close, phenyl analogue of VX), along with other relevant V series analogues. This method offers good yields at lab scale, in an expedient fashion. Reactivity of these CWA simulants was then evaluated against multiple oxidants. Even if a unified method could not yet be developed, a better understanding of the involved oxidative mechanisms could allow to address this challenge.


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Informations

  • Sous le titre : Maîtrise de la sélectivité par application de la technologie microfluidique à des réactions rapides concurrentes : application à la génération de carbénoïdes vinyliques et à la neutralisation d'agents chimiques de guerre.
  • Détails : 1 vol. (141 p.)
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