Identification de facteurs génétiques impliqués dans les mécanismes d'autorégulation de la protéine TDP-43 dans la drosophile.

par Marine Pons

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Magalie Lecourtois.

Le président du jury était Anne Plessis.

Le jury était composé de Edor Kabashi, Marie-Laure Parmentier, François Juge, Dominique Campion.

Les rapporteurs étaient Edor Kabashi, Marie-Laure Parmentier.


  • Résumé

    TDP-43 est une protéine de liaison aux acides nucléiques qui joue un rôle essentiel dans le métabolisme de l'ARN. À l'état physiologique, un contrôle strict des niveaux d’expression de cette protéine est critique pour la fonction et la survie cellulaire. Une boucle d'autorégulation négative est à la base de ce contrôle du taux intracellulaire de TDP-43. Laquelle a été identifiée comme le constituant principal des inclusions observées chez une majorité des patients atteints de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou de Dégénérescence Lobaire Fronto-Temporale (DLFT). A ce jour, plus de 50 mutations faux-sensdu gène TARDBP/TDP-43 ont été décrites chez des patients DLFT/SLA, démontrant le rôle clé de TDP-43 dans ces pathologies neurodégénératives. Notons cependant que les conséquences fonctionnelles de ces mutations ne sont pas complètement déterminées. Plusieurs études suggèrent qu’une élévation des niveaux d’accumulation de TDP-43 pourraitparticiper aux mécanismes physiopathologiques. La modulation du cycle de production de TDP-43 pourrait donc constituer une nouvelle stratégie thérapeutique. Ce travail de recherche avait donc pour principal objectif d’identifier des modulateurs génétiques de la production de TDP-43 en utilisant un nouveau modèle de drosophile transgénique mimant les principales étapes d’autorégulation de TDP-43. Nous avons ainsi pu montrer que la modulation des niveaux d’expression de la protéine TCERG1 et de plusieurs facteurs d'épissage, parmi lesquels SRSF1, SRSF3 et SF3B1, influe sur les niveaux de production deTDP-43. Nous avons également montré que la présence des mutations DLFT/SLA n’altère pas la capacité de la protéine à s’autoréguler.

  • Titre traduit

    Identification of genetic factors involved in autoregulatory mechanism of TDP-43 protein in drosophila


  • Résumé

    TDP-43 is a DNA/RNA binding protein that plays an important role in RNA metabolism. In the physiological state, strict control of its expression levels is critical for cell function and survival. TDP-43 expression is tightly regulated through an autoregulatory negative feedback loop. This protein has been identified as the principal component of the inclusions observed in a majority of patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) or FrontoTemporal Lobar Degeneration (FTLD). To date, more than 50 missense mutations of the TARDBP / TDP-43 gene have been described in FTLD / ALS patients, demonstrating the key role of TDP-43 in these neurodegenerative pathologies. However, the functional consequences of TDP-43 mutations are not completely determined. Several studies suggest that high accumulation levels of TDP-43 may participate in pathophysiological mechanisms. The modulation of the production cycle of TDP-43 may therefore provide a new therapeutic strategy. The main goal of this research project was to identify genetic modulators of TDP-43 production by using a novel transgenic Drosophila model mimicking main steps of TDP-43 the autoregulatory mechanism. We identified several splicing factors, including SF2, Rbp1 and Sf3b1, as genetic modulators of TDP-43 production. We have also shown that modulation of TCERG1 expression levels affect TDP-43 production levels in flies. Finally, we found that FTLD/ALSlinked TDP-43 mutations do not alter TDP-43’s ability to self-regulate its expression and consequently of the homeostasis of TDP-43 protein levels.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 01-10-2020


Il est disponible au sein de la bibliothèque de l'établissement de soutenance.

Autre version

Identification de facteurs génétiques impliqués dans les mécanismes d'autorégulation de la protéine TDP-43 dans la drosophile


Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Rouen. BU Lettres, Sciences humaines. Service commun de la documentation.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.

Consulter en bibliothèque

à

Informations

  • Sous le titre : Identification de facteurs génétiques impliqués dans les mécanismes d'autorégulation de la protéine TDP-43 dans la drosophile
  • Détails : 1 vol. (227 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 274 références
La version de soutenance de cette thèse existe aussi sous forme papier.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.