Développement de nouveaux agents de contraste pour l'IRM à base de β- et α-cyclodextrines régio-fonctionnalisées par des ligands pyridino-carboxylate et -phosphonate.

par Celia Sappei

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Géraldine Gouhier et de Franck Suzenet.

Soutenue le 25-05-2018

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Chimie organique et bioorganique : Réactivité et Analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-...) (équipe de recherche) , Chimie Organique et Bioorganique : Reactivité et Analyse / COBRA (laboratoire) , Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-) (laboratoire) et de Université de Rouen Normandie (Etablissement de préparation de la thèse) .

Le président du jury était Pascale Delangle.

Les rapporteurs étaient Bernold Hasenknopf, Véronique Bonnet.


  • Résumé

    L’Imagerie par Résonance Magnétique est une technique d’imagerie possédant une des plus hautes résolutions d’images, utilisée pour le diagnostic clinique et en recherche. Cependant cette technique souffre d’une faible sensibilité intrinsèque due au faible contraste naturel entre les différents tissus. Pour pallier à cette limitation, des agents de contraste, principalement des complexes de Gd(III), sont actuellement utilisés et continus d’être développés. Ce projet de thèse s’inscrit dans la volonté de concevoir de nouveaux agents de contrastes plus efficaces et plus stables en utilisant la β- et l’α-cyclodextrines (CD) comme plateforme capables d’intégrer trois ou quatre fonctions pyridine-carboxylates ou pyridine-phosphonates, connues pour leur pouvoir chélatant du Gd(III). La première partie des travaux concerne les aménagements fonctionnels des CDs afin de pouvoir les fonctionnaliser régiosélectivement avec des bras chélatants du Gd(III) de types pyridino-carboxylate et pyridino-phosphonate. La deuxième partie traite de la caractérisation physico-chimique des nouveaux systèmes complexes Gd-ligands synthétisés (Gd-Lα et Gd-Lβ). Les principales propriétés caractérisant les agents de contraste ont été mesurées. Ainsi, de très bonne relaxivités ont été obtenue (25 mM-1s-1 < r1 < 40 mM-1s-1). Cependant, les stabilités des complexes se sont avérées faibles (4,24 < log KGdL < 5,58). En perspectives, il est nécessaire d’obtenir un juste équilibre entre une forte relaxivité et une stabilité élevée pour assurer la non-libération du Gd(III) toxique.

  • Titre traduit

    Development of new MRI contrast agents based on β- and α-cyclodextrins, regio-functionalized with pyridine-carboxylate and pyridyne-phosphonate ligands


  • Résumé

    Magnetic Resonance Imaging is one of the most important and non-invasive tools for clinical diagnostics and biomedical researches. Nevertheless, this modality suffers from intrinsic low sensitivity. To overcome this limitation, contrast agents, mostly based on polyaminocarboxylate complexes of gadolinium are used. The aim of this project was to design new Gd(III)-based contrast agents using β- and α-cyclodextrins (CD), known to generate high relaxivity, functionalized with pyridine-carboxylate and pyridine-phosphonate ligands, known for their good affinity with the lanthanide cations. Here we first investigated the regio-functionalization of the β-CD on the primary face to access to scaffold called Lβ with four pyridine-carboxylate ligands. To develop an efficient and reproducible synthesis, HPLC analysis was implemented. Then, using these conditions, carboxylate- and phosphonate-ester, precursors to access α-CD ligands Lα and Lα’, were synthesized. The carboxylate-ester deprotection step successfully afforded the ligand noted Lα contrary to the deprotection of phosphonate ester which still have to be explored. Characterizations of these complicated Gd-ligands systems (Gd-Lα et Gd-Lβ) were reported. Their stability and relaxivity were measured and very good relaxivities were obtained (25 mM-1s-1 < r1 < 40 mM-1s-1). These new structures open the way to an improvement in term of stability.


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