Synthèse et activité antituberculeuse de quelques dérivés de la 1,10-phénanthrolinone

par Songuigama Coulibaly

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la sante

Sous la direction de Patrick Dallemagne.

Soutenue le 11-01-2018

à Normandie , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen) (laboratoire) et de Université de Caen Normandie (établissement de préparation) .


  • Résumé

    La tuberculose est une infection humaine cosmopolite à transmission pulmonaire causée par Mycobactérium tuberculosis. Elle représente l'une des principales causes de mortalité dans le monde. La prise en charge thérapeutique de cette maladie est confrontée aujourd’hui à une forte pharmacorésistance des bacilles à la plupart des médicaments antituberculeux habituellement indiqués. Face à cette situation la recherche de nouvelles molécules plus efficaces échappant au phénomène de pharmacorésistance est encouragée par l'OMS. C'est dans ce contexte que nous avons conçu des dérivés de la 1,10-phénanthrolinone, analogues structuraux des quinolones connues pour leurs activités antituberculeuses. Ces dérivés ont été préparés par condensation de la 8-aminoquinoléine et de l'étoxyméthylènemalonate d'éthyle, suivit d'une cyclisation intramoléculaire pour conduire à la 1,10-phénanthrolinone-3-carboxylate d'éthyle. La modulation chimique de cette dernière a permis d'obtenir la plupart des dérivés de la 1,10-phénanthrolinone préparés. Les dérivés de la 1,10-phénanthrloninone synthétisés ont fait l'objet d'une évaluation de leurs activités antibacillaires. Parmi ceux-ci, certains dérivés 6-nitro-1,10-phénanthrolinones se sont particulièrement illustrés par leurs performances antibacillaires avec des CMI comprises entre 0,31 et 9,84 μM. Par ailleurs, cette activité est conservée sur les souches de mycobactéries sensibles et les souches résistantes aux quinolones ce qui fait penser à un probable mécanisme d'action différent. De plus, ces molécules se sont avérées non toxiques sur les cellules Vero avec des IC50> 100 μg/mL ( soit 16 à 64 fois leurs CMI). Notre approche pharmacochimique a conduit à l’élaboration de nouvelles molécules possédant une structure de type 1,10-phénantrolinone dont le profil chimique diffère de celui de toutes les classes chimiques d’antituberculeux existantes. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles voies d'investigations pour la recherche de nouveaux antituberculeux voire anti-infectieux en série chimique des 1,10-phénantrolinones.

  • Titre traduit

    Synthesis and antituberculosis activity of some 1,10-phénanthrolinone derived


  • Résumé

    Tuberculosis is a cosmopolitan human lung infection caused by Mycobacterium tuberculosis. She represents one of the main reasons of mortality in the world. therapeutic management of this disease is confronted today with a strong pharmacoresistance of bacilli to most antituberculosis habitually used. Facing this situation the research of new more efficient molecules avoiding the phenomenon of pharmacoresistance is encouraged by the WHO. It is in this context that we conceived derivatives of the 1,10-phénanthrolinone, the structural analogues of quinolones known for their antituberculosis activity. These derivatives were prepared by condensation of 8-aminoquinoline and ethyl ethoxymethylenemalonate, followed by intramolecular cyclization to give the ethyl 1,10-phenanthrolinone-3-carboxylate. The chemical modulation of the latter have allowed to get most of the 1,10-phenanthrolinone derivatives. The 1,10-phenanthrloninone derivatives synthesized were evaluated for their antibacillary activities. Among these, some 6-nitro 1,10-phenanthrolinone derivatives are particularly illustrated by their antibacillary performance with MIC included between 0.31 and 9.84 μM. In addition, this activity is kept on susceptible strains of mycobacteria and the quinolone-resistant strains , suggesting a different mechanism of action. In addition, this activity is conserved on susceptible strains of mycobacteria and quinolone-resistant strains, suggesting a different mechanism of action. Moreover, these molecules proved to be not toxic on cells Vero with IC50> 100 μg / mL (16 to 64 times their MIC). Our pharmacochimique approach has led to the development of new molecules having a structure of type 1,10-phénantrolinone from which chemical profile differs from that of all chemical classes of antitubercular drugs existent. Got results open new ways of investigations for research of new anti-tuberculosis or anti-infectious drugs in the 1,10-phenantrolinone chemical series.


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