Identification par séquençage de l'exome de la dérégulation des voies de signalisation dans le myélome multiple et leurs conséquences fonctionnelles, notamment sur la voie p53

par Benoît Tessoulin

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Catherine Pellat-Deceunynck.

Soutenue le 10-10-2018

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 892 - 6299 CNRS (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Moreau.

Le jury était composé de Salomon Manier.

Les rapporteurs étaient Thierry Soussi, Fabrice Jardin.


  • Résumé

    Au sein des hémopathies malignes B, les plasmocytoses malignes (myélome multiple [MM) et leucémie à plasmocyte [PCLI) occupent une place particulière par leur biologie et leurs aspects cliniques. Biologiquement, elles présentent une forte proportion d’anomalies oncogéniques· (RAS, c-MYC) et de fréquentes altérations de la voie p53 (CDKN2ADel, TP53Del/Mut) qui conduisent, cliniquement, à l’inefficacité des traitements cytostatiques conventionnels. Des lignées cellulaires de MM (HMCls) qui recouvrent en partie la diversité des patients ont été générées depuis 50 ans. Nous avons caractérisé l’exome complet de 33 lignées cellulaires humaines de MM. Les mutations faux-sens sont les plus fréquentes (92%). les HMCLs portent entre 307 et 916 mutant par HMCL, TP53 étant le gène le plus altéré (67%). Des pertes bi-alléliques des voies du cycle cellulaire (CDKN2C, RB1), de la voie NFkB (TRAF3, BIRC2) et de la voie p53 (TP53, CDKN2A) sont fréquentes. La fréquence des mutations/délétion est semblable à celle des patients ( DIS3, PRDM1, KRAS), ou majorée (TP53, CDKN2C, NRAS, PRKD2). la voie MAPK est lá plus altérée (82% des HMCls), principalement par des mutants de RAS: peu décrites, les HMCLs présentent des altérations des voies épigénétiques (73%), de l’ anémie de Fanconi (54%) et très peu d’anonalies directes de la machinerie apoptotique. Nous avons mis en relation les données dexpression, de mutation/délétion et de réponse aux traitements et démontré que l’efficacité de plusieurs traitements est indépendante des mutations. Finalement, le développement de stratégies prenant en compte ces altérations peu décrites dans le MM (Fanconi, Epigenetique) sont nécessaires.

  • Titre traduit

    Assessment by Whole Exon Sequencing of pathway dysregulations in Multiple Myeloma and their functional impacts, notably on p53 pathway


  • Résumé

    Among B CeH malignancies, plasma-cell the NFKB pathway (TRAF3, BIRC2) and the p53 malignancies (multiple myeloma [MM] and plasma cell pathway (TP53, CDKN2A). Frequency of leukemia [PCL]) harbor particular biological and mutations/deletions in HMCLs were either similar to clinical insights. Biologically, they present with both a that of patients (e.g. DIS3, PRDM1, KRAS), or highly high frequency of oncogenic abnormalities (RAS, e- increased (e.g. TP53, CDKN2C, NRAS, PRKD2). MYC) and a high frequency of p53 pathway MAPK was the most altered pathway (82% of abnormalities (CDKN2Adel, TP53 del/mut). Those two HMCLs), mainly by RAS mutants. Surprisingly, latter leading to chemo-resistance to conventional HMCLs displayed alterations in epigenetic (73%) and cytostatic drugs. Human myeloma cell lines (HMCLs) Fanconi anemia (54%) and few alterations in are widely used for their representation of primary apoptotic machinery. We further identified mutually myeloma cells as they cover patient diversity, exclusive and associated mutations/deletions in afthough not fully. We performed whole-exon genes involved in the MAPK and p53 pathways as sequencing of 33 HMCLs, which were established well as in chromatin regulator/modifier genes. over the last 50 years. Missense mutations were the Finally, by combining the gene expression profile, most frequent mutations {92%). HMCLs harbored gene mutation. gene deletion and drug response, we between 307 and 916 mutations per sample, with demonstrated that several targeted drugs overcome TP53 being the most mutated gene (67%). Recurrent or bypass some mutations bi-allelic losses were found in genes involved in cell cycle regulation (RB1. CDKN2C).


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