Etude du polymorphisme allélique KIR pour optimiser la sélection des donneurs de greffes des cellules souches hématopoiétiques

par Bercelin Maniangou Zonzeka

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Soutenue le 22-10-2018

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de Immunité innée et immunothérapie (Angers) (laboratoire) .

Le président du jury était Antoine Toubert.


  • Résumé

    Les cellules Natural Killer (NK) jouent un rôle important en greffes de CSH par leur rôle antileucémique. Les fonctions cytotoxiques des cellules NK sont gouvernées principalement par les récepteurs KIR spécifiques des molécules HLA de classe I. Ces récepteurs inhibiteurs ou activateurs sont codés par 15 gènes KIR connus pour être polymorphes au niveau allélique. Ce polymorphisme allélique peut affecter le phénotype et la fonction des cellules NK mais reste difficile à évaluer. Dans ce projet, nous avons développé une approche de séquençage-nouvelle-génération (NGS) pour déterminer les allèles de tous les gènes KIR de donneurs de sang. Les résultats ont montré la fiabilité de notre approche NGS.KIR pour le typage allélique KIR. Le polymorphisme des allèles KIR2DL1/2/3 a été mis en lien avec le phénotype et la fonction des cellules NK. Nos résultats montrent une diversité limitée d’allèles KIR2DL1, KIR2DL2/L3 qui impactent sur le phénotype et la fonction des souspopulations NK KIR2DL+. Le polymorphisme des allèles KIR2DL1/2/3 module également les interactions des récepteurs KIR correspondants avec les molécules HLA-Cw. Ce projet de Thèse contribue à une meilleure connaissance de l’impact du polymorphisme allélique KIR sur la structuration et fonction du répertoire des cellules NK KIR+. Ces données permettront d’affiner la sélection des donneurs de greffes de CSH haplo-identiques non T déplétées pour mieux évaluer le rôle de l’alloréactivité des cellules NK KIR+ sur l’effet antileucémique. La connaissance des allèles KIR peut aussi constituer un outil diagnostic dans certaines infections virales, associations KIR-maladies ou pathologies liées à la grossesse.


  • Résumé

    Natural Killer (NK) cells are large granular lymphocytes able to kill leukemic cells after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT). Their cytotoxic functions are governed by many receptors, especially by the KIR receptors that recognize HLA class I molecules. These inhibitory (KIR2DL, KIR3DL) and activating (KIR2DS, KIR3DS) receptors are encoded by a family of 15 genes known to be polymorphic at allelic level. This allelic polymorphism may impact on NK cell phenotype and function, but remains difficult to evaluate by lack of appropriate methods. In this thesis project, we developed a Next- Generation-Sequencing approach to investigate the KIR allele polymorphism in volunteer blood donors. The results showed the reliability of our NGS approach for KIR allele typing. Then, we correlated the KIR2DL1/2/3 allele polymorphism with the phenotype and function of KIR+ NK cells. We found a limited diversity of KIR2DL1 and KIR2DL2/3 alleles that impact the phenotype and function of KIR2DL+ NK cell subsets. This KIR2DL1/2/3 allele polymorphism modulates also the corresponding KIR-HLA-Cw interactions. At the fundamental level, this thesis project improves our knowledge on the impact of KIR allele polymorphism on the structuration and the function of KIR+ NK cell repertoire. Overall these data can help to refine the HSCT donor selection in the context of T replete haploidentical HSCT to unravel the role of alloreactive KIR+ NK cells mediating an antileukemic effect. More broadly, the knowledge of KIR alleles may also constitute a diagnostic tool in some viral infections, KIR associated diseases and pregnancy disorders.


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