Etudes fonctionnelles de mutations associés à des pathologies de la repolarisation ventriculaire

par Franck Chizelle

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Flavien Charpentier.

Soutenue le 11-10-2018

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 1087 - CNRS UMR 6291 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Jacques Schott.

Le jury était composé de Olivier Bernus, Marie Demion, Ana Maria Gomez.


  • Résumé

    La mort subite engendrée par des troubles du rythme cardiaque est souvent due à des anomalies de la repolarisation ventriculaire, qui peuvent être d’origine génétique. Dans la première partie de cette thèse nous avons caractérisé un nouveau modèle murin de syndrome du QT long congénital de type 3 associé à une cardiomyopathie: la souris Scn5a+/ΔQKP. Ce modèle récapitule les conséquences de la mutation équivalente humaine sur le gène SCN5A (delQKP 1507-1509) : la présence d’un intervalle QT prolongé, des troubles de la conduction, des tachycardies et fibrillations ventriculaires, associés à des altérations structurales cardiaques et une mort prématurée. La mutation induit une augmentation du courant sodique persistant, et des perturbations du cycle du calcium. Des inhibiteurs du courant sodique persistant raccourcissent l’intervalle QT, améliorent la conduction cardiaque et réduisent les troubles du rythme dans ce modèle. La seconde partie du travail a permis l’identification et la caractérisation des tout premiers variants rares sur le gène SLC8A1, codant pour l’échangeur Na+/Ca2+ sarcolemmique NCX1, induisant une pathologie chez l’Homme : un syndrome de repolarisation précoce associé à un raccourcissement de l’intervalle QTc. L’expression de ces variants génétiques en système de réexpression hétérologue montrent des pertes de fonction sévères du courant d’échange INCX et de la prise en charge du calcium par NCX1. Des défauts d’expression sarcolemmique de NCX1 expliquent ces pertes de fonction pour une partie des variants. La simulation in silico de ces pertes de fonction récapitule le phénotype observé chez les patients à l’ECG, via un raccourcissement de la phase de repolarisation du potentiel d’action ventriculaire. Ces deux projets mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques chez les patients atteints de pathologies de la repolarisation ventriculaire.

  • Titre traduit

    Functional studies of mutations associated with cardiac repolarization diseases


  • Résumé

    Arrhythmias-induced cardiac sudden death is often due to ventricular repolarization abnormalities, which can be congenital. In the first part of this thesis, we have characterized a new murine model of congenital type 3 long QT syndrome associated with a cardiomyopathy: the Scn5a+/ΔQKP mouse. This model recapitulates the consequences of the equivalent human mutation in the SCN5A gene (delQKP 1507-1509): the presence of a prolonged QT interval, conduction disorders, tachycardias and ventricular fibrillations, associated with cardiac structural defects and premature mortality. The mutation induces an increase of the persistent sodium current and perturbations of calcium cycle. Pharmacological inhibitors of the persistent sodium current shorten QT interval, improve cardiac conduction and reduce arrhythmias in this model. The second part of the thesis has permitted the identification and the functional characterization of the very first rare variants in the SLC8A1 gene, which encodes the sarcolemmal Na+/Ca2+ exchanger NCX1, associated with a pathology in human: an early repolarization syndrome associated with shortened QT interval. The expression of these variants in heterologous expression systems shows severe losses of function of both the exchange current INCX and the NCX1-related calcium uptake. Defects in NCX1 sarcolemmal expression explain these losses of function for part of the variants. In silico simulation of these losses of function recapitulates the phenotype observed in patients’ ECGs, by shortening the repolarization phase of the ventricular action potential. These two projects reveal new therapeutic targets in patients with ventricular repolarization diseases.


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