Etude de maladies du rythme cardiaque chez l'homme en utilisant des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites

par Zeina Reda al Sayed

Thèse de doctorat en Physiologie cardiovasculaire

Sous la direction de Patricia Lemarchand, Kazem Zibara et de Nathalie Gaborit.

Soutenue le 12-10-2018

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de L'Unité de Recherche de l'Institut du Thorax (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Flavien Charpentier.

Le jury était composé de Albano Carlo Meli, Aurélien Chatelier.


  • Résumé

    Malgré les progrès considérables cellulaire arythmique commun entre des patients réalisés en termes de compréhension des à fonds génétiques différents atteints de mécanismes à l'origine des maladies du rythme syndrome de Brugada (BrS). Nous avons montré cardiaque, ces dernières restent parmi les qu'IRXS participe à la régulation de la problèmes les plus fréquemment rencontrés en conduction ventriculaire rapide en régulant cardiologie et constituent la principale cause de l'expression de SCNSA et des jonctions gap dans décès. Le dysfonctionnement ou la désexpression les cardiomyocytes humains. En ce qui concerne d'un seul canal ionique peuvent être à l'origine de la BrS, indépendamment du contexte génétique plusieurs types d'arythmies en fonction du fond ou de la présence des mutation SCN5A, les génétique du patient. Les cardiomyocytes dérivées hiPS-CMs ventriculaires issues de patients de cellules souches pluripotentes induites de différents atteints de BrS étaient plus sujets aux l'homme (hiPS-CMs) confèrent un outil précieux arythmies qui étaient associees à une et fiable pour mieux comprendre l'arythmie augmentation du sodium tardif. Globalement, les cardiaque. hiPS-CMs fournissent un outil pertinent pour De là, nous avons défié ce modèle pour modéliser l'arythmie cardiaque humaine, en plus caractériser l'arythmie causée par des mutations de elles confèrent un environnement cellulaire facteur de transcription Iroquois, IRX5, et pour pertinent pour étudier de nouvelles fonctions afin explorer la présence d'un phénotype de développer des pistes thérapeutiques.

  • Titre traduit

    hiPSCs, Cardiomyocytes, Arrhythmia, IRX5, Brugada syndrome, SCN5A, Gap junction, Ventricular conduction system


  • Résumé

    Despite considerable advances in the understanding of basic mechanisms involved in the genesis and perpetuation of arrhythmias, cardiac rhythm disorders remain among the most commonly encountered problems and the leading cause of death in cardiology. Dysfunction or misexpression of one single ion channel can be at the root of several types of arrhythmias depending on patient genetic background. Human induced pluripotent stem cells derived cardiomyocytes (hiPS-CMs) confer a valuable and reliable tool to better understand cardiac arrhythmia. Therefore, we challenged this model to characterize arrhythmia caused by missense mutations at the Iroquois transcription factor, IRX5, and to elaborate a common cellular phenotype for Brugada syndrome (BrS) described in patients with different genetic backgrounds. Interestingly, we showed that JRX5 participates in controlling fast ventricular conduction through sustaining SCN5A and gap junction proper expression in human cardiomyocytes. As for BrS, regardless of the genetic background or the presence of SCN5A mutations, ventricular hiPSCMs originated from different BrS patients were more prone to arrhythmias which were associated with increased late sodium. Overall, hiPS-CMs provide a pertinent translational tool to model human cardiac arrhythmia, and they confer a relevant cellular environment to study new functions and therefore develop novel therapeutic tracks.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 12-10-2023

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