Conception, synthèse et évaluation biologique de nouvelles molécules hétérocycliques hybrides multi-cibles

par Arsênio Rodrigues Oliveira

Thèse de doctorat en Biomolécules pharmacologie thérapeutique

Sous la direction de Pascal Marchand et de Ana Cristina Lima Leite.

Soutenue le 10-07-2018

à Nantes en cotutelle avec l'Universite Federal Du Pernambuco Recife , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de EA 1155 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Sébastiao José de Mélo.

Le jury était composé de Patrice Le Pape.


  • Résumé

    Les maladies tropicales négligées (MNT) et les différents types de cancer sont des problèmes de santé graves. En plus de longs retards dans le développement régional, économique et humain liés à eux, on note le manque d'outils thérapeutiques pour répondre à ces problèmes. Le développement de nouveaux médicaments pour de telles pathologies est nécessaire et, comme c'est le cas dans la recherche actuelle, l'obtention de molécules multi-cibles est une stratégie prometteuse. Dans ce contexte, en plus du but d'identifier de nouveaux médicaments puissants pour les MNT et la lutte contre le cancer, ont été exécutées la conception structurelle, la synthèse et la purification de dérivés hétérocycliques hybrides de phtalimide et de 1,3-thiazole. Les composés 2a-n, 3a-i, 4a-b, 5a-d, 6a1-6d7 ont été obtenus par des réactions faciles à réaliser, avec quelques étapes de synthèse, et leurs structures ont été confirmées par des techniques spectroscopiques et spectrométriques. Les propriétés biologiques ont été évaluées par détermination de la cytotoxicité sur des cellules de mammifères, et par la capacité à inhiber les parasites T. cruzi, L. infantum et S. mansoni et la croissance des lignées cellulaires de tumeurs solides et hématologiques. Des analyses par microscopie électronique ont également été effectuées pour mieux comprendre l'action des nouveaux médicaments candidats. Les composés ont montré une faible cytotoxicité. Le prototype anti-T. cruzi 2j (4,7 μM) s'est révélé plus actif que le Benznidazole sur les trypomastigotes. Pour l'activité leishmanicide, les meilleurs inhibiteurs des promastigotes de L. infantum sont 2m (9,8 μM) et 2j (13,9 μM). Pour le profil anti-S. mansoni, 2i est actif contre les vers adultes et les schistosomules, et présente une possible utilisation prophylactique. Dans cadre des traitements anticancéreux, les phtalimido-bis-1,3-thiazoles se montrent prometteurs, en particulier 6a3 (5,67 μM) et 6a6 (5,85 μM) qui ont une activité similaire à la doxorubicine sur la lignée de Mélanome Malígeno (SK-MEL-28). Sur la base des diverses données obtenues, nous pouvons conclure que les noyaux phtalimide et 1,3-thiazole sont des structures privilégiées et que l'hybridation est une stratégie favorable prouvée pour obtenir de nouveaux médicaments antiparasitaires et anticancéreux. Un profil multi-cible peut leur être attribué.

  • Titre traduit

    Structural design, synthesis and pharmacological evaluation of hybrid heterocyclic compounds multi-target


  • Résumé

    Neglected tropical diseases (NTD) and the various types of cancer are serious and old world health problems. In addition to the great delays in the regional, economic and human development associated with them, the scarcity of therapeutic tools to solve these aggravations, which epidemiologically present increasing data, is well known. The development of new drugs for such pathologies is necessary and, as is the trend in current research, obtaining multi-target molecules is a promising strategy. In this context, the structural planning, synthesis and purification of hybrid heterocyclic derivatives of phthalimide and 1,3-thiazole were carried out in order to identify new potent drugs for NTD and the fight against cancer. The compounds 2a-n, 3a-i, 4a-b, 5a-d, 6a1-6d7 were obtained by means of easy to perform reactions with few synthesis steps and confirmed their structures by spectroscopic and spectrometric techniques. The biological properties evaluated were the determination of cytotoxicity in different mammalian cells and the ability to inhibit T. cruzi, L. infantum and S. mansoni parasites and the growth of solid and hematological tumor lines. Electron microscopy analyzes were also developed to better understand the action of new drug candidates. The compounds showed low cytotoxicity. As an anti-T. cruzi prototype 2j (4.7 μM) was found to have higher potency than Benznidazole for trypomastigotes. For the leishmanicidal activity, 2m (9.8 μM) and 2j (13.9 μM) were the best inhibitors of L. infantum promastigotes. For the anti-S. mansoni profile, 2i was active against adult worms and schistosomules, presenting a possible prophylactic use. From the antineoplastic evaluation, the phthalimido-bis-1,3-thiazoles derivatives were very promising, highlighting 6a3 (5.67 μM) and 6a6 (5.85 μM), which showed a similar potency to Doxorubicin for the Malignant Melanoma (SK-MEL-28). Based on the various data obtained, it can be concluded that the phthalimide and 1,3-thiazole nuclei are privileged structures and their hybridization proved to be a favorable strategy to obtain new candidates for antiparasitic and anticancer drugs multi-target profile.


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