Validation d'un modèle murin de traumatisme médullaire entraînant une immunodépression, et évaluation d'une immunothérapie par un anticorps anti-PD-1

par Tiphaine Ruggeri

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Karim Asehnoune et de Frédéric Altare.

Soutenue le 05-03-2018

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 892 - 6299 CNRS (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Laetitia Rolland.

Les rapporteurs étaient Catherine Paugam-Burtz, Samir Jaber.


  • Résumé

    Les traumatismes sévères représentent la première cause de mortalité chez les moins de 30 ans et constituent un problème majeur de santé publique. La pneumonie est l’infection majeure à l’origine de décès précoces chez les patients atteints de lésion médullaire. Ces patients présentent une défaillance au niveau de l’interaction entre le système nerveux central et le système immunitaire, induisant une immunosuppression, responsable d’une sensibilité accrue aux infections. Notre travail a consisté à valider un modèle murin de traumatisme médullaire (SCI), en reproduisant le scénario vu en clinique. Nous avons mis en évidence dans notre modèle i) la présence d’une lésion médullaire ; ii) une sensibilité plus accrue à une pneumonie à S. aureus; iii) une phase hyper-inflammatoire à un temps précoce après le traumatisme; iv) une phase d’immunosuppression tardive associée à : une lymphopénie, une diminution de production du TNF- α, une diminution de l’expression des molécules du CMH-II sur les cellules dendritiques, une augmentation de la production d’IL-10, et une augmentation de l’expression de PD-1 sur les lymphocytes T. Actuellement, chez les patients traumatisés médullaires, il n’existe encore aucune thérapie visant la stimulation du système immunitaire adaptatif. Seules des études sur des modèles de sepsis ont testé les effets de l’immunothérapie par anticorps anti-PD-1. Nous avons testé cette approche novatrice dans notre modèle de lésion médullaire chez la souris. L’anticorps anti-PD1 augmente la survie des souris neurolésées et infectées par S. aureus; le traitement restaure une réponse immunitaire par l'augmentation de la production d'IFN-y par les cellules NKT.

  • Titre traduit

    Validation of Spinal Cord Injury mouse model leading to immunosuppression and evaluation of immunotherapy by an anti-PD-1 antibody


  • Résumé

    Severe trauma is the leading cause of death among young people under 30 years old and is a major public health problem. Bacterial pneumonia is the major cause of death and poor neurological outcome in patients with spinal cord injury. These patients undergo a balance disruption between the central nervous system and the immune system which results in the establishment of an immunosuppression rendering patients prone to secondary infections. Our work aimed at validating a robust spinal cord injury (SCI) mouse model, by reproducing the clinic scenario. We demonstrated in our model i) the presence of spinal cord injury; ii) an increase susceptibility to S. aureus pneumonia following trauma; iii) the presence of an hyper-inflammatory phase at an early stage after the trauma; iv) the presence of a late immunosuppression phase associated with: a lymphopenia, a decrease of MHC-II expression on splenic dendritic cells, an increase of IL- 10 production, and an increase of PD-1 expression on T lymphocytes (marker of T-cell exhaustion). Currently in patients with severe trauma, were treated with innate system activating drugs, but there is still no therapy aiming at stimulating the adaptative immune system to overcome immunosuppression. We decided to use this novel approach in our SCI mouse model. Anti-PD1 antibody increased the survival rate of SCI mice infected by S. aureus; and restored, at least in part the immune response to secondary infection, through an increase of IFN-γ by NKT cells.

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