Génération et analyse d’un nouveau modèle de la maladie APECED par déficience pour Aire chez le rat

par Jason Ossart

Thèse de doctorat en Biologie, médecine et santé

Sous la direction de Régis Josien et de Carole Guillonneau.

Soutenue le 13-03-2018

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université Bretagne Loire (COMUE) et de INSERM UMR 1064 (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Ignacio Anegon.

Le jury était composé de Roberto Mallone.

Les rapporteurs étaient Joost Van Meerwijk, Magali Irla.


  • Résumé

    Les maladies auto-immunes sont dues à une rupture de la tolérance au soi et donc à un dysfonctionnement du système immunitaire. La protéine auto-immune regulator (Aire) est un régulateur de la transcription exprimé par les cellules épithéliales medullaires thymiques (mTEC) qui joue un rôle très important dans la tolérance centrale en régulant l’expression d’antigènes spécifiques de tissus (TSA) et ainsi la sélection négative des lymphocytes T immatures présentant un TCR de haute affinité pour un auto-antigène. Cependant, le rôle de Aire dans la sélection et la fonction des lymphocytes T régulateurs (Tregs) reste controversé. Nous avons généré un modèle de rats déficients pour Aire en utilisant la technologie des ZFN. En effet, nous avons pu mettre en évidence l’expression chez le rat, tout comme chez l’Homme, de Aire au niveau du messager mais aussi de la protéine dans le thymus et en périphérie. Nous avons décrit que ces rats présentent de forts symptômes auto-immuns comme l’alopécie, le vitiligo et l’ongulo-dystrophie, mais également des lésions histologiques importantes et de nombreux auto-anticorps circulant dans le sérum contre de nombreux organes. Nous avons également pu mettre en évidence un défaut de fonction des Tregs CD4+CD25hiCD127low in vivo dans un modèle de wasting disease mais pas de défaut des TregsCD8+CD45RClow.

  • Titre traduit

    Generation and analyse of a new model of APECED disease induced by Aire deficiency in rat


  • Résumé

    Autoimmune diseases are due to a break in selftolerance and to a dysfunction of the immune system. The autoimmune regulator protein (Aire) is a transcription regulator expressed by medullary thymic epithelial cells (mTEC). It is playing an important role in central tolerance by the negative selection of highly specific autoreactive T cells through the expression of tissue-specific antigens (TSA). However, the role of Aire in regulatory T cell selection remains unclear and controversial. We generated a model of Aire-deficient rat using the zinc finger nuclease (ZFN) technology. Indeed, we highlighted the same pattern of expression of Aire between rat and human in the thymus as well as in the periphery. We showed that Aire-deficient rats display strong auto-immune symptoms such as alopecia, vitiligo or nail dystrophy but also strong histological lesions and numerous circulating autoantibodies targeting numerous organs. We also evidenced a defect, in vivo, in a model of wasting disease, in the function of CD4+CD25hiCD127low Tregs but not CD8+CD45RClow.


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