Efficacité d’un analogue d’Imiqualines, l’EAPB0503 : Un nouveau traitement prometteur contre la Leishmaniose Cutanée

par Rana El Hajj

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Pierre-Antoine Bonnet et de Ibrahim Khalifeh.

Soutenue le 22-06-2018

à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) (laboratoire) .

Le président du jury était Philippe Loiseau.

Le jury était composé de Pierre-Antoine Bonnet, Ibrahim Khalifeh, Philippe Loiseau, Florence Robert-Gangneux, Hiba El Hajj, Carine Deleuze.

Les rapporteurs étaient Florence Robert-Gangneux.


  • Résumé

    La leishmaniose cutanée (LC) est une infection parasitaire classifiée par l’Organisation de Santé Mondiale (WHO) comme étant une des maladies tropicales négligées non-contrôlées. Dans la région du Moyen Orient, la LC est généralement endémique en Syrie et elle est causée principalement par Leishmania tropica et Leishmania major. La LC a été récemment introduite à des pays non endémiques, suite au déplacement intense des réfugiés Syriens échappant à la crise. Les interventions thérapeutiques contre la LC incluent des traitements locaux, systémiques et physiques. En revanche, le risque élevé de sélection et de résistance des parasites aux traitements actuels suscitent une quête sérieuse, pour trouver de nouvelles approches thérapeutiques. L’Imiquimod est un composé immunomodulateur approuvé pour utilisation clinique, et présente une efficacité vis-à-vis de certaines espèces de Leishmania. Dans cette étude, notre intérêt s’est focalisé sur l’efficacité d’un analogue de l’Imiquimod, l’EAPB0503, contre les stades promastigotes et amastigotes de L.tropica et L.major.Nos résultats montrent que l’Imiquimod et particulièrement l’EAPB0503 affectent les deux espèces. L’Imiquimod affecte majoritairement la motilité des promastigotes des deux espèces, alors que l’EAPB0503 affecte la motilité des promastigotes de L. major mais surtout l’invasion des promastigotes de L. tropica dans les macrophages. Les deux composés réduisent la réplication des amastigotes, avec un effet plus prominent de l’EAPB0503. Cet effet est médié par l’augmentation de l’expression du récepteur toll-Like-7 (TLR7), particulièrement pour l’Imiquimod et d’une manière moins importante pour l’EAPB0503. Les deux composés induisent l’activation de la voie de signalisation canonique de NF-κB. Ceci conduit à une production des cytokines pro-inflammatoires, et une diminution des cytokines anti-inflammatoires expliquant l’activité leishmanicide des deux composés. L’EAPB0503 semble agir via un autre TLR que l’imiquimod, comme il induit une expression plus élevée des transcrits TLR8 et TLR9, conférant une protection contre l’infection.Collectivement, nos résultats montrent l’effet de l’Imiquimod contre l’espèce la plus aggressive, L. tropica, et souligne l’activité plus puissante de l’EAPB0503 contre les deux espèces. De plus, cette étude montre le mécanisme d’action de ces deux composés, qui vraisemblablement activent des TLRs différents, mais finissent par induire la voie NF-κB et la réponse immunitaire correspondante. Ces résultats soulignent l’importance des drogues immuno-modulatrices contre la LC et ouvrent des perspectives sur des études précliniques puis cliniques de ces composés.

  • Titre traduit

    Efficacy of the Imiqualine analog EAPB0503 against Cutaneous Leishmaniasis : A promising new treatment paradigm


  • Résumé

    Cutaneous Leishmaniasis (CL) is a parasitic infection classified by the WHO as one of the most uncontrolled spreading neglected diseases. In the Middle East Region, CL is mostly endemic in Syria where it is mainly caused by Leishmania tropica and Leishmania major. CL has been lately introduced to under endemic countries, following the large-scale displacement of refugees from Syria fleeing the crisis. Therapeutic interventions against CL include local, systemic and physical treatments. However, the high risk for selection and spread of drug-resistant parasites is high; consequently new therapeutic approaches are still needed. Imiquimod is an FDA approved immunomodulatory compound with a tested efficacy against some leishmania species. In this study, our interest was to investigate the efficacy of an Imiquimod analog, EAPB0503 in comparison to the original compound, against promastigote and amastigote stages of L.tropica and L.major.We showed that Imiquimod affects the motility of promastigotes of both strains. EAPB0503 affected L. major promastigotes’ motility and impaired the invasion of L.tropica promastigotes into macrophages. Both drugs reduced amastigote replication, with a higher potency of EAPB0503. This activity is due to the upregulation of Toll-Like Receptor-7 (TLR7), mainly by Imiquimod, and to a lesser extent by EAPB0503. Importantly, both drugs activated the NF-κB canonical pathway leading to production of pro-inflammatory cytokines and upregulation of i-NOS levels. A decrease of anti-inflammatory cytokines secretion was obtained, explaining the leishmanicidal activity of both drugs. Importantly, EAPB0503 led to a prominent increase in TLR8 and TLR9 transcripts, presumably conferring protection against the infection.Collectively, our findings show the effect of Imiquimod against both strains especially, the aggressive L. tropica strain. We also show that EAPB0503 displays a more potent in vitro leishmanicidal activity than Imiquimod. These drugs seemingly activate different TLRs, but both activate the canonical NF-κB pathway and its subsequent mediated immune response. These results highlight the promising effect of immunomodulatory drugs against CL and warrant an in depth in vivo preclinical then clinical studies of these compounds.


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