Analyse fonctionnelle des rôles de l’antigène de prolifération, KI-67, dans les cancers
Auteur / Autrice : | Karim Mrouj |
Direction : | Daniel Fisher |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 31/05/2018 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier |
Jury : | Président / Présidente : Julie Pannequin |
Examinateurs / Examinatrices : Daniel Fisher, Arnaud Besson, David Santamaria | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Arnaud Besson, David Santamaria |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
L'antigène de prolifération cellulaire Ki-67 est exprimé de manière constitutive dans les cellules de mammifères. Ki-67 est régulièrement utilisé en tant que marqueur de prolifération cellulaire pour classer les tumeurs. Cependant, malgré son utilisation fréquente en histopathologie, ses fonctions sont encore mal caractérisées. Mes travaux de thèse ont eu pour objectif d'améliorer la compréhension des fonctions biologiques de Ki-67 ainsi que d’étudier l’importance de son expression dans l’initiation et la progression des cancers. Nous avons montré que Ki-67 était dispensable à la prolifération cellulaire. Quant aux souris mutantes Ki-67, elles ne présentaient aucune anomalie de développement, étaient fertiles et vieillissaient normalement. Néanmoins, l’expression de Ki-67 s’est révélée être requise pour l’organisation de l'hétérochromatine dans les cellules prolifératives. En étudiant le contrôle de l'expression de Ki-67, nous avons pu mettre en évidence que les différents niveaux d’expression de Ki-67, souvent observés dans les lignées cellulaires transformées ou non, les tissus et les échantillons de tumeurs des patients, seraient expliqués par une régulation via la machinerie du cycle cellulaire.En utilisant nos souris mutantes Ki-67, nous avons également montré que l’absence de Ki-67 permettait de protéger les souris contre la carcinogenèse intestinale dans les deux différents modèles expérimentaux utilisés. De plus, l'analyse de la conséquence de l'ablation de Ki-67 dans la lignée tumorale murine, 4T1, a révélé que Ki-67 est requis pour le maintien des propriétés souches de ces cellules cancéreuses. En outre, la déplétion de Ki-67 a fortement affecté la croissance des tumeurs et la formation de métastases pulmonaires chez les souris. De façon similaire, l'absence de Ki-67 a fortement altéré le développement des xénogreffes de la lignée MDA-MB-231 dans des souris immuno-déficientes. De plus, le séquençage de l'ARN dans les cellules 4T1 a révélé l’existence d’altérations importantes au niveau transcriptomique, suite à la déplétion de Ki-67.L’ensemble de ces résultats suggère une implication spécifique de Ki-67 dans l'initiation et la progression tumorale et que Ki-67 serait une cible thérapeutique potentielle et intéressante dans le traitement du cancer.