Étude fonctionnelle des intéractions génétiques du virus Zika avec les réponses antivirales de l'hôte

par Vincent Grass

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie

Sous la direction de Marlène Dreux.

Soutenue le 22-05-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) , en partenariat avec École normale supérieure de Lyon (établissement opérateur d'inscription) et de Centre international de recherche en infectiologie (laboratoire) .

Le président du jury était Serge Lebecque.

Le jury était composé de Marlène Dreux, Serge Lebecque, Joachim Lupberger, Nolwenn Jouvenet, Eliane Meurs, Thomas Henry.

Les rapporteurs étaient Joachim Lupberger, Nolwenn Jouvenet.


  • Résumé

    Au cours des récentes épidémies, l’infection par le virus Zika (ZIKV) est à l’origine de microcéphalies chez le fœtus, d’avortements spontanés et du syndrome de Guillain–Barré chez l’adulte. L’infection par ZIKV représente donc un problème de santé publique. Il est nécessaire de comprendre la biologie de ce virus et quelles sont les réponses cellulaires impliquées. Dans les cellules infectées, les virus sont détectés par des récepteurs de la réponse immunitaire innée, tels que les Toll-like receptors (TLR). Cette reconnaissance conduit à la production de molécules antivirales, tel que l’interféron (IFN) de type I et III. De récents travaux montrent que l’activation de la voie TLR3 contribuerait au contrôle de la propagation de ZIKV et sa pathogénèse. Nous avons mis en place une approche pour cartographier les interactions génétiques entre le génome viral et différents régulateurs et effecteurs de cette réponse antivirale, incluant les étapes de reconnaissance du virus par TLR3. Cette approche est basée sur une combinaison de biologie moléculaire et d’évolution expérimentale qui repose sur le taux élevé de mutation de ZIKV et sa rapide faculté d’adaptation. J’ai pu mettre en avant l’apparition d’un phénotype de ZIKV face aux défenses antivirales de lignées cellulaires humaines qui se caractérise par une résistance à l’activation de la voie TLR3 et une meilleure propagation du virus après 5 passages. J’ai été capable d’observer que la population virale adaptée présente une perte d’activation des réponses antivirales (i.e. ISG15, MxA) 3h post-infection. La mise au point et la validation de l’approche CirSeq permet une analyse de précision des données de séquençage haut-débit, et permettra ainsi de prédire l’évolution de mécanismes d’échappement viral.

  • Titre traduit

    Study of the genetic interactions between Zika virus and the host antiviral responses


  • Résumé

    Zika virus (ZIKV) infection causes neurological diseases and birth defects representing an important threat for human health. Recent studies demonstrated that interferon (IFN) response is pivotal for the control of ZIKV spread, its in utero transmission and protects against ZIKV-induced neurological diseases. It is necessary to understand the biology of this virus and what are the cellular responses involved. In infected cells, viruses are detected by receptors of the innate immune response, such as Toll-like receptors (TLRs). This recognition leads to the production of antiviral molecules, such as type I and III interferon (IFN). Recent work shows that activation of the TLR3 pathway contributes to controlling the spread of ZIKV and its pathogenesis. We have implemented an approach to map the interactions between the viral genome and different regulators and effectors of this antiviral response, including the TLR3 virus recognition steps. This approach is based on a combination of molecular biology and experimental evolution based on the high mutation rate of ZIKV and its rapid adaptation. I was able to highlight the appearance of a phenotype of ZIKV against the antiviral defenses of human cell lines that triggered resistance to activation of the TLR3 pathway and a better spread of the virus after 5 iterative passages. I was able to observe that the adapted viral population exhibited a loss of activation of antiviral responses (i.e. ISG15, MxA) 3h after infection. The implementation and validation of the CirSeq approach allows an analysis of the accuracy of high throughput sequencing data, as well as predicting the evolution of viral escape mechanisms.


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