Préparation et caractérisation de microbulles et microgouttelettes par procédés membranaires pour des applications biomédicales ultrasonores

par Romain Melich

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Catherine Charcosset et de Frédéric Padilla.

Soutenue le 13-12-2018

à Lyon , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon) , en partenariat avec Université Claude Bernard (Lyon) (établissement opérateur d'inscription) et de Laboratoire d'Automatique, de Génie des Procédés et de génie Pharmaceutique (Lyon) (laboratoire) .

Le président du jury était Stéphanie Briançon.

Le jury était composé de Catherine Charcosset, Frédéric Padilla, Samir Cherkaoui.

Les rapporteurs étaient Hervé Duval, Huai Zhi Li.


  • Résumé

    Le développement de différentes formes colloïdales pour la thérapie et le diagnostic médical ultrasonore connait un intérêt croissant depuis de nombreuses années. En particulier, les microbulles de perfluorocarbone (PFC) sont des agents de contraste intéressants, car le gaz est un puissant réflecteur des ultrasons. Plus récemment, les gouttelettes de PFC ont été proposées pour de nouvelles applications acoustiques. Suite à une impulsion acoustique, les ultrasons induisent un changement de phase de l’état liquide à l’état gazeux. Ce phénomène est appelé la vaporisation acoustique de gouttelettes. Parallèlement à l’étude de nouvelles applications, le développement de nouvelles techniques de préparation offrant un meilleur contrôle lors de la production, reste un enjeu primordial. Ainsi, de nouvelles méthodes de préparation basées sur des dispositifs membranaires semblent être particulièrement intéressantes. L’objectif de la thèse porte donc sur le développement de nouvelles techniques à membrane pour la formulation de microbulles et de microgouttelettes de taille contrôlée pour des applications en imagerie et thérapie ultrasonore. Dans ce travail, l’émulsification membranaire directe avec un module membranaire de type cross-flow a été utilisé pour la préparation de microbulles stabilisées par des tensioactifs solubles, tandis qu’un module de type microkit a permis l’obtention de microbulles stabilisées par des phospholipides. Dans un second temps, l’émulsification membranaire par prémix a permis de formuler des microgouttelettes de PFC monodispersées. Pour les différentes formes colloïdales préparées, nous avons observé l’influence des paramètres du procédé (pression, débit et contrainte de cisaillement), des paramètres de formulation (molécules stabilisatrices, type de PFC de la phase dispersée) et des paramètres de la membrane (taille des pores) sur la formation des microbulles/ microgouttelettes. Par la suite, la caractérisation acoustique des microbulles/microgouttelettes a montré que ces systèmes présentent les propriétés nécessaires pour être utilisés comme agents de contraste ultrasonores

  • Titre traduit

    Preparation and characterization of microbubbles et microdroplets by membrane processes for biomedical applications of ultrasounds


  • Résumé

    The development of various colloidal forms for therapy and diagnosis in ultrasound medical present a great interest for many years. In particular, microbubbles of perfluorocarbon (PFC) are interesting as contrast agents because the gas is a high ultrasound reflector. More recently, PFC droplets have been proposed for news acoustic applications. Indeed, after an acoustic pulse, the ultrasound waves induce a phase change from the liquid state to the gaseous state. This phenomenon is called the acoustic vaporization of droplets. In parallel with the study of new applications, the development of new process offering a better control during production, remains a key issue.Thus, the preparation using news methods based on membrane devices seem to be particularly interesting. The aim of the thesis is the development of new membrane process for the formulation of microbubbles and droplets with a size controlled for ultrasound applications in imaging and therapy. In this work, the direct membrane emulsification with a cross-flow membrane module was used for the preparation of microbubbles stabilized by soluble surfactants, while a microkit module allowed to obtain microbubbles stabilized by phospholipids. In a second step, the membrane emulsification by premix allowed to formulate monodispersed droplets of PFC. For the various colloidal forms prepared, we observed the influence of the process parameters (pressure, flow rate and shear stress), the formulation parameters (surfactants, type of PFC of the dispersed phase) and the membrane parameters (pore size) on the formation of microbubbles/droplets. Subsequently, the acoustic characterization of microbubbles/droplets has shown that these systems have the properties to be used as ultrasonic contrast agents


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